Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования
СОДЕРЖАНИЕ: Наверное, ни у кого не вызывает сомнения, что клиническая практика врача–гинеколога совершенно невозможна без использования прогестинов. Спектр использования этих препаратов несравнимо велик.Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний
ПрофессорА.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин? МГМСУим. Н.А. Семашко
http://www.rmj.ru/index.htmНаверное, ниукогоневызываетсомнения, чтоклиническаяпрактикаврача–гинекологасовершенноневозможнабезиспользованияпрогестинов. Спектриспользованияэтихпрепаратовнесравнимовелик – этопроведениепрогестероновойпробы, гормональныйгемостаз, лечениенедостаточностилютеиновойфазыменструальногоцикла, лечениеипрофилактикагиперпластическихпроцессовэндометрия, атакжеустранениеугрозыпрерываниябеременности. Внастоящиймоментнаотечественномфармакологическомрынкесуществуетмножествопрепаратовданнойгруппы, созданныхвразноевремя, апотомуимеющихсвоинедостаткиипреимущества. Руководстваполечениюгинекологическихзаболеваний, представляясхемытерапиитехилииныхпатологий, простоперечисляютрядпрогестинов, неделаяакцентанаособенностяхкаждогоизпрепаратов. Вследствиеэтогоумногихврачейскладываетсянеправильноепредставлениеополнойидентичностиивзаимозаменяемостиразличныхпрогестинов, чтосказываетсянаэффективностиипереносимостипроводимоголечения. Кромеэтого, однимизнемаловажныхаспектовпроблемыявляетсяотсутствиеумногихгинекологовданныхобэкстрагенитальныхэффектахпрогестинов.
Ужессередины 70–хгодовбылоизвестно, чтоизолированноеповышениеконцентрацииэстрогеноввкровиилиэкзогенноевведениетолькоэстрогеноввзначительнойстепениповышаетрискразвитияракаэндометрия. Всвязисэтимсначала 80–хгодовосновнойцельюклиническогоиспользованияпрогестеронасталазащитаэндометрия. Вчастности, былхорошоизвестентотфакт, чторецепторыэстрогенов, расположенныевядрахклеток, контролируютклеточныйциклэпителияжелезэндометрия, тоестьэстрогеныиндуцируютначалоклеточногоцикла, апрогестеронблокируетэтотпроцесс, приэтомэкзогенновведенныесинтетическиепрогестинытакжеобладаютэтойспособностью, нотольковдругойдозе.
Впроцессеподбораоптимальнойдозыпрогестагеновосновноезначениепридавалосьихспособностивызыватьуженщинывпостменопаузетакуюжегаммуморфологическихибиохимическихизмененийвэндометрии, каквовремялютеиновойфазыменструальногоциклаженщиныпременопаузальноговозраста.
Началокровотеченияпосле 11 днейвведенияпрогестагеновявлялосьдоказательствомэффективнойзащитыэндометрияинаилучшимсвидетельствомклиническойэффективности.
Однаковпроцессенакопленияопытафармакологическиекритерииэффективностиинадежностиразличныхпрогестагеновпретерпелисущественныеизменения. Вконтролируемыхисследованияхнаживотныхичеловекебылопоказано, чтоконцентрациянатуральногопрогестерона, находящаясявфизиологическихрамкахлютеиновойфазыменструальногоцикла, неприводиткразвитиюкаких–либопобочныхэффектов. Втожевремямножестворандомизированныхконтролируемыхисследований, проведенныхнаживотныхичеловеке, показали, чтонекоторыеизнаиболеечастоиспользующихсявклиническойпрактикесинтетическихпрогестиноввобычныхдозахвызываютзначительныеизменениявконцентрацияхлипидов, метаболизмеглюкозы, атакжеоказываютвоздействиенастенкуартериальныхсосудов.
Дляпредсказаниявозможностиразвитияпобочныхэффектовисследователисконцентрировалисвоевниманиенаанализехимическойструктурыстероидныхмолекулиихспособностисвязыватьсясразличнымирецепторами, используяклассическиеопытынаживотных. Однакоценностьполученнойинформациибылаотносительнонизкой, посколькурезультатыбылозатруднительноэкстраполироватьначеловеческуюмодель.
Посвоейсутипрогестиныявляютсяпрепаратами, повышающимибиодоступностьпрогестеронаприпероральномприеме, сохраняяприэтомегоэффектынаэндометрий. МетаболизмпрогестеронаферментамиЖКТипечениначинаетсясредукции 5a (вЖКТ) и 5b (впечени) кольцаА, анавторомэтапе – гидроксилированиеС–20 и/илиС–17. ЛюбоеизменениекольцаВснижаетаффиннитет 5a или 5b–редуктазипоэтомуиспользуетсядляповышениябиодоступностипероральныхпрогестагеновиулучшенияихсвязываниясрецепторамипрогестерона.
ЭтиизменениявключаютподавлениеС–19 (19_нор–тестостеронипрегнинадериватов), добавление 4,6–диеновойструктуры (дидрогестерон, ципротеронацетат) илиметильногорадикалакС–6 (медроксипрогестерон). Всеэтипрепаратыспособнывызыватьпрогестагенныеэффектынаорганизмвдозе, в 10 разменьшейпосравнениюспероральнымпрогестероном.
Основнымпобочнымэффектомразличныхсинтетическихпрогестиновявляетсяостаточнаяандрогеннаяактивность (дериваты 19–нор–тестостерона). Несмотрянауменьшениедневнойдозы (посравнениюспрогестероном) некоторыепрогестины, отличныепоструктуреот 19–нортестостерона, могутвлиятьнаметаболизмглюкозыихолестерина, атакжеиндуцироватьдисфункциюэпителия. Имевшиеместоранеепредположенияотом, чтофакторами, обеспечивающиминадежностьиэффективностьпрогестинов, могутбытьболеевыраженныйэффектприменьшейдозеинизкаяандрогеннаяактивность, внастоящиймоментнемогутбытьиспользованывкачествекритериядлявыбораоптимальногопрогестагена.
Прогестагеныклассифицируютсянаоснованииихспособностисвязыватьсясрецепторамипрогестеронавэндометрии, атакжесрецепторамиэстрогенов, кортизола, тестостеронаиальдостерона. Однакоэтаклассификациянепригоднадляпредсказанияосновныхпобочныхэффектов. Кпримеру, in vitro медроксипрогестеронацетатипрогестеронобладаютприблизительноодинаковымисвязывающимиспособностями, втовремякак in_vivo этипрепаратыимеютразличныевлияниянасердечно–сосудистуюсистему. Открытиерецепторовпрогестеронавдругихтканях – эндотелиисосудов, гладкоймускулатуреартериальнойстенки, рецепторов GABA (ГАМК) вголовноммозгепозволилопролитьсветнаэтуситуацию. Например, независимыеисследованияпоказали, чтовсосудистойстенкеимиокардеантагонистическоевлияниенарецепторыальдостеронапредпочтительнее, нежелиподавлениерегуляциирецептораэстрадиолапрогестинами.
Вцеломосновныеэффектыпрогестеронанакожу, мозгимиометрийобусловленыегодвумяметаболитами.
Частичныйантиандрогенныйэффектосуществляетсяпосредствомконкурентногоингибированияпроцессаметаболическогопревращенияандрогеноввболееактивныеформы (имеетсяввидуконкуренциязафермент 5-a редуктазу), атакжезасчетконкурентногоингибированиясвязываниянаиболееактивногоандрогена – дигидротестостеронасегорецептором, чтообусловленодействием 5-a прегнандиона (5-a редуцированногометаболитапрогестерона). Надоотметить, чтоэтимеханизмынеспособныоказыватьвлияниенапрямыеэффектытестостерона, однакоингибирование 5-a редуктазыимеетбольшеезначение, посколькуименноэтотферментиграетключевуюрольвполовойдифференцировкеплодас 12 по 28 неделюгестации. Кромеэтого, указанныйвышеферментрегулируеттакжесинтездигидротестостеронавмозговойткани, который, всвоюочередь, определяеттакиеэмоциональныеявления, какзлостьиагрессивность.
Релаксирующийэффект (вероятнеевсегоимеетзначениепривысокихконцентрацияхэстрадиолавплазмекрови) обусловленактивностью 5-a прегнанолона, которыйсвязыветсясрецепторамиГАМКвголовноммозге. Этотметаболитпрогестеронаобладаетантидисфорическойактивностью, участвуетврегулированиипроцессовснаибодрствованияи, возможно, оказываетнейропротективныйэффектпослеповреждениямозговойткани.
Токолитическийэффектосуществляется 5-b метаболитомпрогестерона (5-b прегнандионипрегнанолон).
Впочках, ивособенностивмиометриииартериальнойстенке, прогестеронпроявляетантиальдостероновыйэффект, основанныйтакженаконкурентноммеханизме.
Немалоезначениеимеетспособностьпрогестеронапротиводействоватьэффектамэстрогеновнаэндотелийсосудов, приэтомсинтетическиепрогестины (засчетсвоегоболеевыраженногопрогестагенногоэффекта) способнывзначительнойстепениусиливатьпроявлениеэтогосвойствапрогестерона. Вчастности, известно, чтопрогестеронугнетаетпролиферациюэндотелиальныхклеток, такимобразом, избыточныйпрогестагенныйэффект, обусловленныйдействиемсинтетическихпрогестинов, приводиткнарушениямфункцийэндотелия (вазодилатация, отложениехолестерина, адгезияразличныхмолекулит.д.) споследующимизменениемморфологиисосудистойстенки.
Втожевремяпрогестеронвсвоейфизиологическойконцентрацииоказываетблагоприятныйэффектнаактивностьразличныхцитокинов, пролиферациюгладкомышечныхклетокартерийинакоплениелипидоввмакрофагах.
Внастоящиймоментнесуществуетниодногосинтетическогопрогестагена, включаяидидрогестерон, которыйпривведенииврекомендуемойдоземогбыпроявлятьантиальдостероновыйэффект (исключениесоставляеттолькодроспиренон). Кромеэтого, ниодинсинтетическийпрогестиннеспособенгенерироватьворганизме 5-a и 5-b редуцированныеметаболиты, необходимыедляреализацииперечисленныхвышефизиологическихэффектовпрогестерона (частичныйантиандрогенный, токолитическийианксиолитический).
Присозданииразличныхсинтетическихпрогестиновособыйакцентделалсянаболеевысокий, чемупрогестерона, аффинитетмолекулыкрецепторупрогестерона, чтопомимоположительныхмоментовнесетвсебеиотрицательный, обусловленныйповышениемрискаразвитиясердечно–сосудистыхзаболеванийпомеханизму, описанномувыше.
Указанныевышефактывомногомподчеркиваюточевиднуюцелесообразностьболееширокогоиспользованиявклиническойпрактикенатуральногопрогестерона, которыйпредставленнаотечественномрынкепрепаратомУтрожестан.
Утрожестанпредставляетнатуральныймикронизированныйпрогестерон, выпускающийсяввидекапсулдляпероральногоиинтравагинальногоприменения.
ПриинтравагинальномвведенииУтрожестанаабсорбциямикронизированногопрогестеронапроисходитбыстро, ивысокийуровеньпрогестеронавплазменаблюдаетсяужечерез 1 часпослевведениякапсулы. Привведенииболее 200 мгУтрожестанаконцентрацияпрогестеронавплазмекровисоответствует I триместрубеременностииподдерживаетсяоколо 24 часов.
Целыйрядгинекологическихзаболеванийтребуетвосполнениянедостаточностиэндогенногопрогестерона. Широкоприменяющиесясэтойцельюпрепаратынесутвсебедостаточноеколичествонеудобствдляпациентки, проявляющихсяналичиемвыраженныхпобочныхэффектов, неудобствомприемаиливысокойстоимостью, чтовомногомобусловленонедостаточнымсродствомвходящихвнихактивныхкомпонентовснатуральнымпрогестероном.
Утрожестанвотличиеотсинтетическиханалоговимеетвыгодныепреимущества, заключающиесявпервуюочередьвтом, чтовходящийвегосоставмикронизированныйпрогестеронполностьюидентиченнатуральному, чтообусловливаетпрактическиполноеотсутствиепобочныхэффектов.
ФизиологическоедействиеУтрожестанаобусловленосохранениемвегомолекулепервыхдвухколециналичиеммеждуэтимикольцамидвойнойсвязимежду 4 и 5 атомамиуглерода. Увсехостальныхпрогестиновимеютместоизмененияврасположенииколецидвойныхсвязейвмолекуле, чтоотражаетсянаихспособностисвязыватьсясрецепторами. УникальноестроениемолекулыУтрожестанапозволяетемувоздействоватьнаметаболизмандрогеновпоописанномувышемеханизму, чтооказываетположительноевоздействиенатечениебеременностиипроявляетсяполучениемхорошегокосметическогоэффекта. Воздействиенарецепторыандрогеновимеетбольшоезначениевпервые 3 месяцабеременности.
Всвязисэтимназначениесцельюподдержаниябеременностипрогестинов, обладающихандрогеннойактивностью, опасновследствиевозможногоотрицательноговлияниянаплод.
ПрименениеУтрожестанавэтомслучаеявляетсянаиболееприемлемымицелесообразным.
Можетвозникнутьлогичныйвопрос – существуетлиугрозасниженияуровняандрогеновнафонеприемаУтрожестаназасчетегоантиандрогенногодействиянаплодмужскогопола? Такойвозможностинет, потомучтосуществуетконкурирующеевзаимодействиемеждупрогестерономитестостероном.
ЕщеоднимуникальнымдляУтрожестанамеханизмомсохраненияиподдержаниябеременностиявляетсяегоспособностьингибироватьэффектыокситоцинанамиометрий, засчетактивностидвухосновныхметаболитовУтрожестана – 5 b-прегнандионаи 5 b-прегнанолона. ОсобенновыражентоколитическийэффектУтрожестанаприегопероральномприменении.
ОбычнаядозаУтрожестанасоставляет 200–300 мгвсутки, приэтомможетбытьиспользованлюбойиздвухпутейвведенияпрепарата – интравагинальныйиливнутрь. ПрикупированииугрозыпрерываниябеременностиболееепредпочтительнымиэффективнымявляетсясочетаниеинтравагинальноговведенияУтрожестанасприемомвнутрь. Важноотметить, чтопервоначальнодозаУтрожестанаприугрозепрерываниябеременностисоставляет 400–600 мгодномоментноспоследующейподдерживающейдозой – 400–600 мгвсутки. ВслучаенеэффективностиданнойтерапиидозаУтрожестанаможетбытьувеличенадо 800–1000 мгвсутки.
Утрожестанимеетполноесходствосмолекулойпрогестерона, иименноэтосвойствообеспечиваетцелыйрядуникальныхэффектов, выгодноотличающихегоотдругихпрепаратовэтойгруппы.
ВцеломУтрожестанаутентиченпроцессаминициациииподдержаниябеременности, полноценносоответствуяпринципу «максимумпользыприминимумевреда».