Современные принципы терапии эпилепсии
СОДЕРЖАНИЕ: Выполнила Евсеева Е.А., 531»В» Многие медицинские вопросы лечения эпилепсии не имеют однозначного ответа. Прежде всего это касается назначения противоэпилептических средств, т. е.Современные принципы терапии эпилепсии
Выполнила Евсеева Е.А., 531»В»
Многиемедицинскиевопросылеченияэпилепсиинеимеютоднозначногоответа. Преждевсегоэтокасаетсяназначенияпротивоэпилептическихсредств, т. е. определения , кого лечить . ПомнениюВ.А.Карлова, принятиерешенияоначалелеченияи, какследствие, одлительномприемепротивоэпилептическихсредств — труднаязадача. Здесьвозможныдвеошибки: 1) нельзя оставлять больного с при c тупами без « защиты » антиконвульсантами , посколькуэтоприведеткпрогрессированиюэпилептическогопроцесса; 2) необоснованноеназначениеэтихпрепаратоввызываетопасныепобочные действия . Вобоихслучаяхможетнаступитьухудшениекачестважизниинарушениеосновногодеонтологическогопринципалечения — «ненавреди».
Бытуетмнение, чтоантиэпилептическиепрепаратыследуетназначатьтолькопослеустановленияточногодиагнозаэпилепсии, апрофилактическоееелечениеявляетсяабсурдным. Перваячастьэтогоутверждения, несомненно, правильная, однаковрядеслучаевначалолеченияможетбытьзапоздалым. Этообъясняетсятрудностью ранней диагностики эпилепсии , которая, соднойстороны, можетпервоначальнопроявлятьсяввидеразнообразныхи, казалосьбы, «безобидных» пароксизмов, неукладывающихсянивкакиеклассификационныесхемы, сдругой — дажетипичныегенерализованныетонико-клоническиеприпадкинередкоявляютсяследствиемпреходящихэкзогенныхвредностейилитекущегоцеребральногопроцесса, требующегоособогоподходаклечению. Примеромтомумогутбытьтрудностидифференциальнойдиагностикиудетейприпадковсвегетативно-висцеральнымипроявлениямиисоматическойпатологии, абсансовилипотимий, ночныхприпадковснарушениемпсихическихфункцийиночныхстрахов, ночныхкошмаров. Вподобныхслучаяхдиагностикаэпилепсиипроводитсявдваэтапа. Первоначальноречьидетобустановленииприродыприпадков, т.е. вычлененииизбольшогочисларазнообразныхприступовтехпароксизмальныхсостояний, которыеимеютцеребральноепроисхождение. Второйэтап — дифференциальнаядиагностикаприпадковиобоснованиеэпилепсиикакболезни, имеющейсвоихарактерныеособенности.
Вторичнаяпрофилактикаэпилепсииширокоприменяетсявпрактическоймедицине. Онасостоитвназначенииантиконвульсантовприфебрильныхсудорогах (посовременнойтерминологии: фебрильныхприпадках) большойпродолжительности (свыше 10 мин) ичастойповторяемостиипридругихпризнакахразвитияэпилепсии — органическаяцеребральнаясимптоматика, эпилептическиелибодругиеизменениянаЭЭГ, особенновисочнойлокализации, наследственнаяотягощенностьпоэпилепсии. Угрозаразвитияэпилепсииможетвозникнутьпринекоторыхдругихпароксизмальныхсостоянияхудетей, особеннораннеговозраста: атипичнопротекающиеобморокииночныестрахи, продолжительныереспираторныеаффективныеприпадкиприналичииуказанныхвышеидругихугрожающихпоэпилепсиисостояний. Вэтихслучаяхпоказаноназначениеантиконвульсантов.
Следуетучитывать, чтонеимеютотношениякэпилепсиитакиепароксизмальныесостоянияудетей, какбеттолепсия, кивательныйспазм, доброкачественныепароксизмальныеголовокружения, большинствогипническихприпадковидругихфеноменоввосне — вздрагиванияпризасыпании, единичныемиоклониивосне, сомнамбулизм, бруксизм, сноговорениеит.д.
Всвязисновойтрактовкойтермина «эпилептическаяэнцефалопатия» былаустановленавозможностьдлительногобессудорожногоэпилептическогосостояния. Примеромтомуявляетсяприобретеннаяэпилептическаяафазия (синдромЛандау—Клеффнера), когдаприэпилептиформныхизмененияхнаЭЭГпроисходитпрогрессирующеенарушениеречи, чтотребуетназначенияантиконвульсантовещедовозникновенияприпадков. Такаятактика, по-видимому, правильная, новозникаетопасение, чтолечениеначнутпроводитьтолькоподаннымэнцефалографическогоисследования, какпоройслучаетсявоврачебнойпрактике. ВоднойизсвоихработВладимирАлексеевичКарловприводитизвестныйафоризм: «Лечитьнадобольного, анеэлектроэнцефалограмму». Ксожалению, внекоторыхпубликацияхпрослеживаетсяобратныйподход, которыйможетбыстроприменятьсявпрактике, — ведьлегчезаписатьЭЭГ, чемклиническиобследоватьбольного.
Эпилепсия - заболевание, требующеедлительной, многолетней (неменее 2 летпослепрекращенияприпадков) терапии. Этатерапияимеетпринципиальноезначениедляздоровьябольного, качестважизни; ееэффектвбольшинствеслучаевочевиден (Е.И. Гусевисоавт., 1997; J.Cramer, 1994; O.Devinsky, 1996). Средипациентовимеетсязначительноечислодетейипожилыхлюдей, чтоделаеткрайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений , отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием сдругимипрепаратами.Практическивсепротивоэпилептическиесредстваоказываюттормозящеевоздействиенаактивностьмозга: одни - посредствомснижениявозбуждениявкоре, другие - путемусиленияпроцессовингибированиявмозге. Данныесвойствапротивоэпилептическихпрепаратовчрезвычайно деликатны. Вдетскомвозрастесегоуникальнымиинтеллектуальнымиисоциальнымиособенностяминеобходимоучитыватьэтиособенностидействияантиэпилептическихсредств. Идеальныйпрепаратдолженлишьподавлятьизбыточноевозбуждениевмозге, не оказывая при этом влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения в коре . Однако, внастоящеевремятакая волшебнаяпуля отсутствует. Фармакотерапияэпилепсиипредставляетсобойнекийкомпромиссмеждупротивоэпилептическойзащитойиугнетениемобщейактивностимозга. Процесслечениятребуетзнанийсвойствконкретногопрепаратаиособенностейегодействиявопределенныйвозрастнойпериод. (P.Wolf, 1997).
Целью лечения эпилепсии являетсяпредотвращениеразвитияприступовприменениемантиэпилептическихпрепаратов (АЭП) собеспечениемпостояннойадекватнойихконцентрациивкрови (E.Perucca, 1995; S. Shorvon исоавт., 1996; S. Ried, 1998; P. Wolf, 1994),нормальныйходпроцессовмышления (илинормальногоразвитияинтеллектауребенка) ибезотрицательныхсистемныхэффектов (Т.Р. Харрисон,1997) Еслиданнойцелидостичьнеудается, необходимойзадачейявляетсяснижениечастотыприступови/илитяжестиклиническихпроявленийдовозможногоминимума. (P. Wolf, 1997).
Терминология
Существующаядосихпорнечеткостьтерминологииприводитиногдактакогородапредставлениям, что, воздействуянаприпадок, мытемсамымбудтобынеоказываемвлияниянаболезнь. Клиническиеженаблюденияилабораторноеизучениебольныхдавноопроверглитакуюточкузрения. Отом, чтоснимаяприпадок, мывоздействуеминасамуболезнь, писали ещеА.М. РаппопортиД.Д.Федотов (1959). Многолетниеисследования ужедавнодоказали, чтоиндивидуализированноеиправильноорганизованноелечениеменяеттечениеболезненногопроцессаичастоприводиткстойкимтерапевтическимремиссиямсполнымпрекращениемприступовиулучшениемобщегоипсихическогосостояниябольных.
Такимобразом, естьвсеоснованиясчитатьтермин « противоэпилептические » средства наиболее правильным .
Немного истории
Допоявлениясовременныхантиэпилептическихпрепаратовремиссииэпилепсииотмечалисьлишьв 30%, чтосоответствуетчастотеспонтанных ремиссийприэпилепсии, котораясоставляет 35-57% (А.Б. Гехт, 2001).
Однако, ещевэрубромав 1898 г. В.М. Бехтеревпредложилмикстуру, включающуюбромиды, наперстянку, горицветикодеин. Этобылаперваяилиоднаизпервыхпопытоксоздатьлекарствоотэпилепсии. МикстураБехтеревавсоответствииссуществовавшимитогдапредставлениямиопатогенезеэпилепсиисодержаласредства, снижающиеактивностькорыбольшогомозга (бромиднатрия) ирегулирующиевазомоторныереакции, атакжепрепарат, облегчающийтоскуиослабляющийраздражительность (кодеин). В.М. Бехтеревписал: Замногиегодысвоейпрактикияневиделсобственнониодногослучаяэпилепсии, гдебысистематическипроведенноелечениевышеназваннойсмесьюнеоказалобысвоегоблаготворноговлияниявтомилииномотношении.
Синтетическаяизбирательная противоэпилептическаятерапияберетначалос 1912 г., когдабылиоткрытыпротивоэпилептическиесвойствафенобарбитала, которыебылиобнаруженыприназначениипрепаратавкачествеснотворногосредствабольнымэпилепсией (Hauptmann, 1912). Фенобарбиталполучилраспространениевовсемиревследствиедостаточнойэффективностиидешевизны. Втожевремявразвитыхстранахегоприменениезначительноограниченоиз-завыраженныхпобочныхэффектов.
Следующимважнымэтапомразвитияфармакологииантиконвульсантовявилосьоткрытиедифенина (фенитоина), которыйбылсинтезированв 1908 гHeirich Biltz., аизучениописанвкачествепротивоэпилептическогосредствав 1938г. (Merrit, Putnam, 1938). Открытиедифенинаимелопринципиальноезначение, посколькуонопоказало, чтоналичиеседативногоиснотворногодействиянеявляетсянеобходимымпризнакомдляпроявлениявеществомпротивоэпилептическихсвойств.
Третьимклассомхимическихсоединений, укоторыхбыли открытыпротивоэпилептическиесвойстваявилисьпроизводные оксазолидиндиона. Препараттриметадионбылописанв 1944 году (Richards, Everett, 1944) иоказалсяэффективнымдлялечениямалыхэпилептическихприступов. В 50-егодыдлялечения Petit mal былипредложеныпроизводныесукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). Вэтожевремявклиническуюпрактикубыливнедреныфенацемид, ацетазоламид, примидон.
В 60-70 годыдлялеченияэпилепсиибылипредложеныпрепаратыбензодиазепиновогоряда (клоназепам, диазепам). Затемвклиническуюпрактикувошлипроизводныеиминостильбена (карбамазепин) ивальпроевойкислоты, противоэпилептическоедействиекоторойизвестнос 1963 г. поэкспериментальнымисследованиям Meunier наживотных.
Запоследниегодыбылиизобретеныновейшиеантиконвульсанты - габапентин, ламотриджин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатринизонисамид. Последниетрипрепаратапрактическиещемалодоступныинезарегистрированывомногихстранахмира, втомчислевРоссии.
ПРИНЦИПЫ
Кобщимпринципаммедикаментознойтерапииэпилепсииудетейотносятсяследующие:
• лечениеначинаюттолькопосле
точно
установленного
диагноза
;
• выборпрепаратазависит
от
формы
эпилепсии
,
анеотхарактераприступов;
• лечениеназначаютсмонотерапии
. Политерапияоправданатольковслучаефармакорезистентныхформэпилепсииинеболее 3-хАЭПодновременноивозможнатолькоприабсолютнойнеэффективности
монотерапии
(послепоследовательныхпопытокприменениянесколькихпрепаратовврежимемонотерапии). ;
• прирезистентностиприпадковкмаксимальнойтерапевтическойдозеодногопрепаратаегозаменяютилидобавляютвторойвсоответствиисдоминирующимтипомприступов.
Ккритериямрезистентности
относятнеэффективностьтерапиибазовымиАЭПввозрастныхдозировках (приснижениичислаприступовменеечемна 50%) иотсутствиеконтролянадприступамиприиспользованиидвухбазовыхАЭПввидемонотерапиииливкомбинациисоднимизновыхАЭП.
Резистентностьэпилепсиимогутобусловливатьналичиепрогрессирующегозаболеваниянервнойсистемы, выраженныйструктурныйдефектмозга, метаболическиенарушения, атакженеадекватнаятерапия, тоестьнеправильноподобраннаядоза, нарушениережимаприемаАЭП (псевдорезистентность). Притяжелыхформахэпилепсииприменениеминимальныхисреднихдозировок, какправило, неэффективно. Начинаялечениеэпилепсии, необходимополностьюотработатьдозировкубазовогопрепарата, итолькопослеэтогоделатьвыводыоегонеэффективности, переходитьквторойлиниитерапии.
Причинынеэффективностипротивоэпилептическойтерапииможнопредставитьследующимобразом:
1. неправильноустановленныйдиагнозэпилепсии
2. прогрессированиезаболеванияилигрубогоструктурного дефектаголовногомозга
3. неадекватныйвыборпрепарата
4. неадекватнаядозапрепарата
5. невыполнениеусловийлечения (К.Ю. Мухин,1997)
Вслучаеустановленияточногодиагнозаэпилепсиинеобходиморешитьвопрос, следуетлиназначатьантиэпилептическиепрепараты (АЭП). Разумеется, вподавляющембольшинствеслучаевАЭПназначаютнемедленно, однакопринекоторыхдоброкачественныхэпилептическихсиндромахдетскоговозраста (преждевсего, прироландическойэпилепсии) ирефлекторныхформах (эпилепсиячтения, первичнаяфотосенситивнаяэпилепсияидр.) допускаетсяведениепациентовбезпримененияАЭП. Подобныеслучаидолжныбытьстрогоаргументированы.
ВстандартахМеждународнойпротивоэпилептическойЛиги (ILAE) указываетсяболееобширныйсписокАЭП, имеющийчетыресоставляющие.
· 1. Традиционные : карбамазепины (ввидестандартныхипролонгированногодействиятаблеток, жевательныхтаблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты ( ввидекапсул, таблеток, покрытыхоболочкой, делимыхтаблеток, пролонгированногодействиятаблеток, капель, растворовдляпитья, растворовдляв/ввведения); фенитоин (ввидетаблеток, капсулирастворовдляв/ввведения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (ввидесуппозоториев). Подчеркивается, чтоприприменениифенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидонанеобходиммониторингконцентрациипрепаратоввкрови.
· 2. Недавно введенные в клиническую практику ( новые ): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам,
· 3. Экспериментальные препараты : лозигамон, ремацемид, стирипентол.
· 4. Парентеральные препараты для купирования эпилептического статуса : диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоиннатрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат
· Классификация антиэпилептических средств наосновеиххимическогостроенияимеханизмадействияможетбытьпредставленаследующимобразом (Т.А. Воронина, 1994):
· 1. Производныегидантоина: фенитоин (дифенин), метоин, дельтоин, этотоин, альбутоин.
· 2. Производныебарбитуровойкислоты: фенобарбитал (лепинал, лепиналлетен), метидфенобарбитал, диметоксиметилфенобарбитон, гексамидин, бензонал, бензомамил. Комбинированныепрепараты : диаепил (фенобарбитал ,проциклидин), фали-лепсин, таблеткиСерейского (фенобарбитал ,бромизовал ,кофеин ,папаверин), глюферал (фенобарбитал ,кофеин ,кальцияглюконат).
· 3. Производныеоксазолиндиона: триметадион (триметин).
· 4. Производныебензодиазепина: клоназепам (антелепсин , ривотрил), диазепам (фаустан ,седуксен), нитразепам (эуноктин), феназепам.
· 5. Производныесукцинимида: этосуксимид (суксилеп , пикнолексин , ронтон ) , фенсуксимид ,метсуксимид , пуфемид.
· 6. Производныеиминостильбена : карбамазепин ( финлепсин , тегретол , стазепин ) ,окскарбазепин ( трилептал ).
· 7. Производныевальпроевойкислоты: еенатриеваясоль ( ацедипрол, депакин, конвулекс, апилепсин), иеекальциеваясоль (конвусольфин).
· 8. Производныесульфонамида: сультиам ( осполот ) , диакарб (зонисамид).
· 9. Кортикотропиниглюкокортикоиды.
· 10. АгонистыГАМК: баклофен ( лиоресал ), вигабатрин , тиагабин, габапентин .
· 11. Антагонистывозбуждающихаминокислот: ламотриджин (ламиктал), тизанидин (сирдалуд).
· 12. Разныепротивосудорожныепрепараты: хлоракон (бекламид), метиндион, хлоралгидрат, мидокалм, фелбамат , топирамат, ремацемид.
Общие принципы подбора препаратов
Следуетпризнать, чтонесмотрянабольшойвыборсовременныхАЭПлечениеэпилепсииудетейневозможнобезприменениявальпроевойкислоты, вчастностивальпроатанатрия (депакина). Этотпрепарат, какластик, может «стирать» приступыширокогоспектраприразличныхформахэпилепсии. Егоэффективностьудетейнаиболеевысока, назначениеданногопрепаратаникогданебудетошибочным, потомучтонесуществуетформэпилепсии, прикоторыхонбылбыпротивопоказан. Болеетого, зачастуютолькодепакинможетпредотвратитьнеблагоприятноеразвитиезаболевания, кпримеру, присоединениесудорожныхприступовприабсансныхформахэпилепсии. Препаратобладаетхорошейпереносимостью, побочныеэффектыприегоприемевстречаютсяотносительноредкоивнастоящеевремяхорошоизучены. Депакинбережно «обращается» скогнитивнымифункциями, чтоимеетособенноезначениеприегопримененииудетей. Внедрениедепакинавдетскуюпрактикупозволилонетолькозначительноповыситьэффективностьлеченияэпилепсии, ноидатьпациентамсэпилепсиейвозможностьобучения, образования, полученияпрофессии, полноценнойжизни.
Говоряосовременныхподходахвлеченииэпилепсии, следуетболееподробноохарактеризоватьнаиболееширокоприменяемыеновыеАЭП, такиекакламотриджин, вигабатрин, габапентин, фелбамат, окскарбазепин, тиагабинитопирамат.
Карбамазепин .Механизмдействиясвязансблокадойпотенциалзависимых Na+-каналов, чтоприводиткстабилизациимембранынейронов, ингибированиювозникновениясерийныхразрядовнейроновиснижениюсинаптическогопроведенияимпульсов. Предотвращаетповторноеобразование Na+-зависимыхпотенциаловдействиявдеполяризованныхнейронах.Эффективенприфокальных (парциальных) эпилептическихприступах (простыхикомплексных), сопровождающихсяилинесопровождающихсявторичнойгенерализацией, пригенерализованныхтонико-клоническихэпилептическихприступах, атакжеприкомбинацииуказанныхтипов (обычнонеэффективенпрималыхприступах - petit mal, абсансахимиоклоническихприступах). Упациентовсэпилепсией (вособенностиудетейиподростков) отмеченоположительноевлияниенасимптомытревожностиидепрессии, атакжеснижениераздражительностииагрессивности.Побочныеэфф.: оченьчасто - головокружение, атаксия, сонливость, астения; часто - головнаяболь, парезаккомодации, крапивница, тошнота, рвота; часто - сухостьворту,лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия, отеки, задержкажидкости, увеличениемассытела, гипонатриемия (снижениеосмолярностиплазмывследствиеэффекта, сходногосдействиемАДГ, чтовредкихслучаяхприводиткгипонатриемииразведения, сопровождающейсялетаргией, рвотой, головнойболью, дезориентациейиневрологическиминарушениями).
Механизмдействияламотриджина
заключаетсявовлияниинанатриевыеканалыиблокадевысвобожденияглутамата, которыйявляетсявозбуждающиммедиаторомЦНС. Показаниякприменениюданногопрепарата – парциальныеигенерализованныетонико-клонические, миоклоническиеиабсансныеприступы. Ламотриджинвысокоэффективенвотношенииширокогоспектраприступов, привсехтипахприступов, особенноприрезистентныхдетскихформахэпилепсии, таккакпредотвращаетвторичнуюгенерализациюприступов. ЛамотриджинвсочетаниисвальпроатомсчитаетсязолотымстандартомлечениясиндромаЛеннокса-Гасто.
Приприемеламотриджинаможетвозникатьголовнаяболь, приувеличениидозынаблюдаютсясонливость, атаксияидиплопия, у 8-10% пациентовотмечаетсякожнаясыпь , вредкихслучаяхразвиваютсясиндромДВС, печеночнаянедостаточность. Удетейввозрастеот 2 до 12 летламотриджинприменяюттольковкачестведополнительнойтерапии.
ВигабатриндействуетчерезнеобратимуюингибициюГАМК-аминотрансферазы. ЕгоиспользуютвкачествебазовогопрепаратаприсиндромеВеста, припарциальныхивторичногенерализованныхприступахонвыступаетпрепаратомвторогоряда. Кпобочнымявлениямможноотнестиседативныйэффект, головокружение, головнуюболь, которыенаблюдаютсявосновномприбыстромувеличениидозы. Приблизительно 5% пациентовотмечаютизменениянастроениянафонеприемаданногопрепарата. Аллергическиереакцииразвиваютсякрайнередко.
ГабапентинувеличиваетвнутриклеточнуюконцентрациюГАМКзасчетвоздействиянатранспортлейцинаиповышенияактивностиглутаматдекарбоксилазы. Габапентинявляетсярезервнымпрепаратомприпарциальныхивторичногенерализованныхприступах, резистентныхкостальнымАЭП.
Механизмдействияфелбамататочноневыяснен, известно, чтоонпредотвращаетразвитиеприступазасчетповышенияпорогасудорожнойготовностиивлияниянапотенциалзависимыенатриевыеканалы. Фелбаматвыступаетпрепаратомрезерваприрезистентныхформахэпилепсии, вособенностиприсиндромеЛеннокса-Гасто. Средипобочныхявлений, возникающихприприемефелбамата, выделяютнарушениясостороныЦНС (диплопию, бессонницу, головокружение, головнуюболь, атаксию) иЖКТ (анорексию, тошноту, рвоту). Возможноразвитиеапластическойанемииипеченочнойнедостаточности (частота 1 : 4 000 пациентов).
Механизмдействияокскарбазепинасхожсдействиемкарбамазепина (блокируетнатриевыеканалы), однакоонобладаетменьшейтоксичностью, чемпоследний. Егоиспользуютвмоно- иликомбинированнойтерапииприпарциальныхитонико-клоническихэпилептическихприступах (простыхисложных). Кпобочнымявлениямотносятголовокружение, атаксию, головнуюболь, утомляемость, аллергическиереакции, гипонатриемию.
ТиагабинблокируетобратныйзахватГАМК, егоназначаютвкачестведополнительногоАЭП, атакжеввидемонотерапииприпарциальныхприступахилиприступахбезвторичнойгенерализации. Вовремяприематиагабинамогутнаблюдатьсяголовнаяболь, замедлениереакций, утомляемость, эмоциональнаялабильность, повышеннаявозбудимость, тошнота.
Механизмдействиятопираматазаключаетсявтом, чтоонугнетаетдлительнуюзалповуюактивностьнейронов, блокируетпотенциалзависимыенатриевыеикальциевыеканалы, потенцируетактивностьГАМК, ингибирует AMPA-рецепторыглутамата, избирательно – изоферментыкарбоангидразы. Топирамат, какиламотриджин, эффективенпривсехтипахприступов, особенноприрезистентныхдетскихформахэпилепсии, таккакпредотвращаетвторичнуюгенерализациюприступов. Назначаетсядетямввозрастестарше 2 летвкачествемонотерапиииливвидедополнительногоАЭПприпарциальныхэпилептическихприступах (простыхисложных), первичноивторичногенерализованных, приступахсмешанноготипа, синдромеЛеннокса-Гасто. Побочныеэффектывозникаютпреимущественновпериодтитрованиядозы, носяттранзиторныйхарактеринетребуютниотменыпрепарата, нимедикаментознойкоррекции. Кпобочнымдействиямотносятголовокружение, атаксию, парестезии, сонливость, замедленностьреакций, эмоциональнуюлабильность, повышеннуювозбудимость, снижениемассытела, казуистическиредкоможетразвиватьсянефролитиаз.
Одновременноеприменениеболее 3 антиконвульсантоввлеченииэпилепсиинедопустимо (H.Walance исоавт., 1997; P. Wolf, 1994).
Частота приема противоэпилептического препарата обычноопределяетсяпериодомполураспадаеговплазме, идлябольшинстваантиэпилептическихсредств (вальпроаты, карбамазепины) составляет 3 разавдень. Вцеломвремяприемапрепаратаопределяетсякакособенностямизаболевания (временемразвитияприпадковит.д.), такихарактеристикамипрепарата (побочнымиэффектамиидр.). Так, фенобарбитал, обладающийдлительнымпериодомполураспада, нарядусвыраженнымседативнымдействиемможетприниматьсяоднократноввечерниечасы. Однаковоизбежаниерезкихколебанийконцентрациипрепаратавкровиможетбытьпредпочтительнеедвукратныйприемданногопрепарата. Некоторыелекарственныесредства, особенноприназначениивысокихдоз, должныприменяться 3 разавденьвоизбежаниепобочныхэффектов. Удетейметаболизмпрепаратовпроисходитбыстрее, поэтомувпедиатриицелесообразныболеечастыйприемпрепаратовиприменениеболеевысокихдоз (врасчетенакгвесатела).
Рассмотрим более подробно общие принципы перехода с одного ПЭП на другой . ПринеэффективностиодногоизПЭПприменяетсяальтернативная монотерапия - постепенныйпереходнамонотерапиюдругимПЭП. Существуетнесколькотактическихвариантовподобногоперехода (S.Ried, 1998).
Первыйизнихзаключаетсяв постепенном наращивании дозы второго препарата при сохранении дозы первого без изменений . Когдадостигнутажелаемаядозавторогопрепарата (иконцентрацияеговкровидостиглажелаемогоуровня), дозапервогопрепаратапостепенноуменьшается. Ксожалению, этотвариантможетсопровождатьсявременнымувеличениемчастотыивыраженностипобочныхэффектоввследствиетого, чтовзаимодействиепрепаратовможетпривестикувеличениюконцентрацииодногоизнихспризнакаминежелательныхявлений. Следуеточеньпостепенноувеличиватьдозувторогопрепаратадотехпор, покаприступынепрекратятсяили, наоборот, покаувеличениечастотыпобочныхявленийнезаставитотказатьсяотприменениявторогопрепарата.
Возможентакназываемыйвстречный вариант , при котором параллельно постепенно уменьшается доза первого препарата и наращивается доза второго . Этотвариантимеетсвоислабыестороны. Концентрациявкровипервогопрепаратаможетуменьшитьсянижетерапевтическихзначений, авторого - ещенедостичьнеобходимыхвеличин. Этоможетпривестиквременномуувеличениючастотыприступов. Воизбежаниеэтогонеобходимо, чтобыбольнойтщательновыполнялрекомендацииврачапоиндивидуальноподобранному графику изменениядозы. Чрезвычайноважен контроль концентрации препаратов вкрови, посколькуумногихантиэпилептическихпрепаратовнетлинейнойзависимостимеждудозойпрепаратаиконцентрацией.
Следуетподчеркнуть, чтоотменапервогоАЭПдолжнапроизводитьсяпостепенно. Заменабарбитуратовибензодиазепиновдолжнапроизводитьсянебыстреечемвтечение 2 - 4 недиболееввидуналичиявыраженногосиндромаотмены.
Определениеконцентрации АЭП вкровиявляетсяоднимизосновныхтребованийМеждународныхстандартовведениябольныхэпилепсией. Большоезначениевфармакотерапииэпилепсиимониторингприобрелвсвязистем, чтодлябольшинстваантиконвульсантовбыливыявленызначимыекорреляциимеждудействиемпрепаратаиегоуровнемвкровипациентов.
Адекватныйуровеньсодержанияпрепаратадолженобеспечиватьотсутствиеилизначительнуюредукциюприступов. Чтокасаетсязначенийсодержанияпрепаратанижеэтогоуровня, токлиническиэффектобычноневыражен. ОпределениеуровняПЭПвкровипоказаноприпоявлениипризнаковинтоксикации, отсутствииклиническогоэффектаприиспользованииадекватныхдозпрепарата, наличияупациентасостояний, вызывающихнарушениефармакокинетикиПЭП (заболеванияпечениипочек, беременность, раннийвозрастипр.).