Курсовая работа по органической химии

СОДЕРЖАНИЕ: Министерство образования российской федерации Самарский государственный университет Химический факультет Кафедра органической химии Специализация органическая химия

Министерство образования российской федерации

Самарский государственный университет

Химический факультет

Кафедра органической химии

Специализация органическая химия

СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)- 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА

Курсовая работа

Выполнила студентка

4 курса 441 группы

Зенина Наталья Ивановна

________________________

Научный руководитель д.х.н.

проф. Пурыгин П.П.

________________________

Работа защищена

_________________2003 г.

Оценка__________________

Зав. каф. ОХ д.х.н.

проф. Пурыгин П.П.

________________________

Самара

2003


СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение 3
2. Обзор литературы 4
2.1. Перспективы использования адамантана 4
2.2.Фармакологические свойства адамантана 5
2.3. Клиническое применение производных адамантана 5
2.4. Противовирусная активность производных адамантана 8
2.5. Противоспидовая активность производных адамантана 9
2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана 13
2.7. Другие биологически активные производные адамантана 14
2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и пиримидиновые кольца

16
3. Экспериментальная часть 19
3.1. Реагенты и оборудование 19
3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина 19
3.3. Синтез 5`-р-(дихлор) -2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата 20
3.4. Синтез аминоадамантана 20
3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- 2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата

21
4. Обсуждение результатов 22
5. Вывод 26
6. Список использованных источников 27

1.ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы: В современной химии одной из актуальных проблем является синтез биологически активных производных адамантана, которые в дальнейшем могут быть использованы как лекарственные препараты при лече­нии онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных.

Целью данной работы является синтез модифицированного нуклеозида по углеводной части молекулы, к которым в последние десятилетия сильно возрос интерес, как к потенциальным противоопухолевым и противовирусным препа­ратам.

Практическая ценность работы состоит в получении нового производного адамантана, биологическая активность которого обусловлена особенностями структуры адамантана, его симметрией, большим объемом и значительной ли­пофильностью молекулы. Так уже в 70-е гг. XX в. в медицине широко исполь­зовали аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активно­стью в отношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].

Научная новизна: Показана принципиальная возможность получения 5`-р-(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.


2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА

Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым разделом органической химии (со времени обнаружения адамантана в нефтях прошло примерно 70 лет). В то же время, наблюдается постоянный рост числа исследований в этой области, особенно начиная с 70-х годов ХХ столетия. Од­ной из причин этого является перспективность практического использования его производных.

На основе адамантана получают алмазоподобные пленки (свое название адамантан получил от греческого “непобедимый” – греческое название алмаза), по своей твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу. Они были получены из паров адамантана при наложении двух видов электрического разряда – тлею­щего и высокочастотного.

Алкиладамантаны используют как углеводородное реактивное топливо. Масла, полученные на основе алкиладамантанов обладают термостойкостью, низким индексом вязкости, поэтому их рекомендуют использовать в качестве кабельного масла. Также алкиладамантаны обладают бактерицидным дейст­вием, вследствие чего рекомендовано использовать их в качестве антимикроб­ных присадок к смазочным материалам.

Известно, что Управление вооружений армий США намеревалось провести испытания нового взрывчатого вещества – 1,3,5,7-тетранитроадамантана, обла­дающего высокой стойкостью к ударным нагрузкам и в то же время по эффек­тивности превосходящего “классический” тол.[2]

Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента искус­ственной крови. [3]


2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АДАМАНТАНА

Высокая липофильность и объемная структура адамантильного радикала при его введении в молекулы различных биологически активных соединений в значительной мере модифицирует их фармакологическое действие. Таким об­разом была модифицирована структура ряда антимикробных, противоопухоле­вых, иммунодепрессивных, гормональных, аналгетических, противовоспали­тельных, нейротропных средств. [133] Так введение адамантила в 1--D-араби­нофуранозил, цитозин привело к пролонгированию эффекта полученного со­единения. При этом молекулярный механизм действия этого вещества не изме­няется, так как для проявления им цитостатической активности требуется гид­ролиз и освобождение от адамантана. Присоединение адамантильного радикала к пуриновому антиметаболиту 6- тиоинозину также усилило иммуносупрессив­ную активность производного по сравнению с исходным соединением. [4]

Предполагают, что модификация биологической активности связана с из­менением пространственного строения, гидрофобности и липофильности со­единений, более благоприятными условиями их транспорта через биологи­ческие мембраны. [3]

На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адаман­тана, в том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение показало наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной, курареподобной, иммунотропной, противовирусной, антикаталептической, противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на фер­ментативную систему печени. [5]

2.3. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА

Введение в адамантан в положение 1 или 3 различных заместителей приво­дит к тому, что его можно использовать во многих областях медицины. Еще в 1966 г. в медицинскую практику был введен гидрохлорид 1-аминоадамантана в качестве антивирусного средства. В медецине это соелинение часто называют мидантаном или амантадином, но фирменное название симметрел: [2]

Изначально его применяли только как антигриппозный препарат. В настоя­щее же время мидантан наиболее часто используется в неврологической кли­нике для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома (паркин­сонизм является одним из наиболее распространенных заболеваний централь­ной нервной системы и встречается у 1-2,5% людей, причем риск заболевания с возрастом увеличивается). [4]

Механизм действия симметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а лишь блокирует их проникновение в клетку, вследствие чего он особенно эф­фективен для профилактики и на ранних этапах заболевания. Имеется, однако, другая точка зрения на механизм действия препарата, согласно которой ами­ноадамантан и его производные “вмешиваются” в ранние этапы репродукции вирусов, а их ингибирующее действие связано с латентным периодом – нача­лом репликации и синтеза вирусспецифических РНК. [2]

В качестве других средств против заболеваний центральной нервной сис­темы в клинике прошли испытания бемантан (I) (2-(N-бен­зоиламино)адамантан), димантан (II) (2,2`-ди(адамантил)амин гидрохлорид), кемантан (III) (1-гидроксиадамантан-4-он), адапромин (IV) (2-этил-1-адаман­танметиламина гидрохлорид) и мемантин (V) (1,3-диметил-5-аминоадаман­тана). [4]

(I)

Бемантан
(II)

Димантан
(III)

Кемантан
(IV)

Адапромин
(V)

Мемантин
(VI) Ремантадин

В медицине широко используется ремантадин (VI) (2-метил-1-адамантан­метиламина гидрохлорид) как антигриппозное лекарственное вещество. [2] По­мимо этого ремантадин ингибирует репродукцию вируса Синдбис из-за того, что он как липофильное слабое основание способен повышать рН эндосомаль­ного содержимого и препятствует депротенизации вируса. [6]

2.4. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА

Среди вирусных инфекций грипп и другие острые заболевания дыхатель­ных путей, вызываемые РНК-содержащими вирусами, занимают ведущее ме­сто. Поскольку стадии размножения вируса в зараженной клетке еще до конца не изучены, то трудно сказать с каким именно процессом связано противови­русное действие активных производных адамантана. Однако установлено, что производные адамантана не влияют на адсорбцию вирусных частиц на поверх­ности чувствительных клеток и проникновение вируса в клетку [7].

Как уже упоминалось, антивирусной активностью обладают аминопроиз­водные адамантана (ремантадин и симметрел). Механизм их действия связан с блокированием функции ионных каналов клетки или белка вируса группы А. В институте нефтехимического синтеза были разработаны новые лекарственные вещества, которые ингибировали репродукцию вирусов гриппа А и В, а также вирусов простого герпеса. Эти лекарственные вещества представляют собой комплексные препараты адамантанов и полимерных матриц (поликарбоксилаты анионного типа на основе малеинового ангидрида и дивинилового спирта). Данные соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у реманта­дина [8].

Также осуществлена трехкомпонентная конденсация инозиндиальдегида, пропандиенфосфонистой кислоты и 1-аминометиладамантана, приведшая к об­разованию 9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`-пропандиен­фосфинат-6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов, обладающих противовирусной ак­тивностью в отношении РНК и ДНК-содержащих инфекционных и онкогенных вирусов [3].

Из литературных данных известно, что одним из лекарственных средств против вируса гриппа А и В является 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:

2.5. ПРОТИВОСПИДОВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ

АДАМАНТАНА

Число людей заразившихся и умерших от СПИДа постоянно возрастает, лекарственные вещества не всегда эффективны. По этим причинам актуально использовать в качестве иммунорегуляторов, в частности, для борьбы с виру­сом СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:

где R-R3 =H, арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH2 , алкил, ал­кенил, алкинил [10].

Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4 лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных кле­ток после их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в широком диапазоне концентраций. При концентрации 500 мкг /мл он ингибировал экспрес­сию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток на 50%. При этом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с контролем) выхода растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].

Японские исследователи разработали метод синтеза производных 3`-азидо-3`-дезокситимидина содержащих фрагмент адамантана в положении 5`-нук­леозида. Изучение биологического действия сложного эфира (VIII), получен­ного из азидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты, показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в 18 раз превышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с 3`-азидо-3`-дезоксити­мидином. Следовательно, введение фрагмента адамантана в 3`-азидо-3`-дезок­ситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства в ткани голов­ного мозга, куда проникает вирус СПИДа и поражает центральную нервную систему.

Схема 1.

С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез 3`-(1-адамантил) тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием 3`-ами­нотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI) с монофосфатом ази­дотимидина (XII) [3].

Схема 2.

Схема 3.

Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений, в том числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.

где n=30-50

x=0,1-0,25

M=H, NH2 , щелочные металлы

Z=группа ab

a= NH, O

b=C1 -C8 алкилен [12].

2.6. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ

АДАМАНТАНА

Патентуют способ лечения рака путем вызывания апоптоза раковых клеток с помощью соединений формулы:

 (Q)
(Q1 )
(Q2 )

где W=CH2 , O, S, SO, SO2

R1 =H, галоген, алкил

R2 =ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил

R3 =Н, ОН, алкил, алкокси

R4 =Н, алкил, галоген, алкоксил

R5 =галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил

R6 =Н, ОН, галоген, алкокси

R7 =Н, галоген

R8 =Н, галоген, алкил

R9 =Н, ОН, галоген

Y=алкил, алкилен, О, С=N

|

NH2

Z=N, CH

X=Q, Q1 , Q2 . [13]

Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных фософорили­рованных нуклеозидов найдена у 5`-o-(1-адамантилал­кил)фосфорилпроизводных 1--D-арабинофуранозилцитозина [3].

Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего строения

(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют анти­опухолевую активность.[14]

2.7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

АДАМАНТАНА

Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить сно­творными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийных препаратов. [14]

Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимули­рующим действием и при этом мало токсичны. [15]

Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную актив­ность [16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].

В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения сле­дующего строения:

где R=H, Ph

R1 =H, алкил

А=адамантил

Х=О

Y=ОН

Извилистая линия обозначает С1 -С5

В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]

Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Спо­соб основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные адамантана следующей структуры:

где R1 и R2 =H, алкил, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо.

R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил

R5 =Н или фенил [19].

Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть ис­пользованы как лекарственные средства для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями мозга человека и животных, в частности, вызываемых белками – прионами (заболевание скрапия). Данные белки вызывают гибель нейронов. Производные адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].

Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению с соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний внут­реннего уха и шума в ушах [21].

2.8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА

Высокая биологическая активность и малая изученность производных ада­мантана приводит к высокому интересу по синтезам новых производных ада­мантана. Так реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к 2-метилпири­дину (2-пиколину) был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин [22]. Патенту­ется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей формулы:

где R, R1 =Н, Рh, низший алкил.

R1 , R2 , R3 , R4 =Н, ОН, NН2 , галоген.

Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с со­ответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты при молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание : трифторуксус­ная кислота 1 : 1 : 6 [23].

Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие ури­дина с дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В результате получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие иссле­дования показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию подвиж­ности при электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном (рН 9,2) буферах, полученные соединения являются изомерными цикло-(1-ада­мантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):

где X=OH – a

X=OAc – б

Х=F – в

Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии 5`-о-ацети­луридина и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1-адамантилфос­фоновой кислоты. Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же условиях не пошла [25]. Смесь диастереомерных по фосфору соединений полу­чается также при взаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-азауридина или их 5`-о-производных с дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты [26].

При взаимодействии дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с пуриновыми основаниями получается многокомпонентная смесь с большим со­держанием исходного нуклеозида. Однако реакция идет по той же схеме с об­разованием диастереомерных соединений:

(I а-г) (II а-г) R-изомер (III а-г) S-изомер

где а: R=Н, R`=NН2 ;

б: R=Ac, R`=NH2 ;

в: R=H, R`=SCH3 ;

г: R=Tr, R`= SCH3 .

Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].


3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кисло­той и безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.

Упаривание всех растворов поводили на роторном испарителе Rotodest под вакуумом 15-20 мм. рт. ст.

Инфракрасный спектр синтезированного соединения регистрировали на спектрометре ИКС-29, в таблетках из KBr.

В качестве реагентов были использованы

1) высушенный аденозин;

2) абсолютированный ацетон;

3) прокаленный сульфат меди;

4) концентрированная серная кислота;

5) триэтилфосфат;

6) треххлористая окись фосфора;

7) сухой гидроксид кальция;

8) водный раствор гидроксида аммония;

9) вода;

10) бензол;

11) эфир;

12) абсолютированный хлороформ;

13) сухой гидроксид натрия;

14) гидрохлорид аминоадамантана.

3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА

0,4 г (1,5103 моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в течение 10-12 ч при 100 0 С (в парах толуола над пятиокисью фосфора) и готовили сус­пензию с 40 мл ацетона, добавляли 2 г (1,2510-2 моль) безводного сульфата меди и 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Суспензию перемешивали 48 ч при 38 0 С. Осадок отделяли, промывали 2-3 раза небольшим количеством ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в течение 1 ч с 0,4 г сухого гид­роксида кальция. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном 2 раза по 10 мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход продукта составил 0,21 г (52% от теоре­тического), белые кристаллы, t.пл. 218-220 0 С (лит 220-222 0 С) [26].

3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН­МОНОФОСФАТА

Охлаждали до 0 0 С раствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в три­этилфосфате (8 мл) добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина (0,7510-3 моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 0 С и затем нейтрализовали 25% водным раство­ром гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4 0 С. Затем добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а затем эфиром (2 х 10 мл). Вод­ный слой отделяли, упаривали досуха и растворяли в воде (80 мл). Нуклеотид выделяем ионнообменной хроматографией на колонке (2,5 х 10 см), неподвиж­ная фаза – Дауэкс-50 (Н+ ), роль подвижной фазы выполняет вода. Собирали частицы, поглощающие в УФ-области. Объединяли, упариваем досуха, соупа­ривали с 10% водным раствором гидроксида аммония (6 мл) растворяли в воде (10 мл) и подвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126 г (60% от теорети­ческого) [29].

3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА

К водному раствору 1,87 г (1 моль) гидрохлорида аминоадамантана добав­ляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл). Органи­ческий слой отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана 1,83 г (98%), t.пл.=210 0 С.

3.5. СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНА­ДЕНОЗИНМОНО-ФОСФАТА

К полученному 5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату добавили 0,585 г рас­твора аминоадамантана в 2 мл абсолютного хлороформа. Осадок отфильтровы­вали. Фильтрат упаривали. Выход продукта составил 0,065 г (52% от теорети­ческого).


4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина осуществлялся взаимодействием аденозина с ацетоном в среде абсолютного ацетона при постоянном перемеши­вании. Схема этой реакции такова:

Предполагаемый механизм этой реакции следующий [29]:

Синтез 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата осуще­ствлялся взаимодействием 2`,3`-о-изопропилиденаденозина с треххлорокисью фосфора в присутствии водного раствора гидроксида аммония по следующей схеме:

Предполагаемый механизм этой реакции следующий:

Синтез аминоадамантана осуществлен реакцией нейтрализации гидрохло­рида аминоадамантана гидроксидом натрия по следующей схеме:

Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- 2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-фосфата осуществлялся взаимодействием аминоадамантана с 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфатом. Схема этой реакции такова:

Предполагаемый механизм этой реакции следующий [30]:

Чистота 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно­фосфата была доказана методом ТСХ в системе бутанол : вода : уксусная ки­слота – 5:3:2 Rf =0,78 при УФ проявлении.

Наличие адамантильного остатка подтверждено ИК-спектроскопией. В ИК-спектре прослеживаются полосы, характерные для С-С (800 см-1 , 970 см-1 ), Н-С-С (1155 см-1 , 1350 см-1 ), Н-С-Н (1453 см-1 , 2853 см-1 ), С-С-С (2907 см-1 , 2933 см-1 ) адамантильного ядра и P-N (890 см-1 ).


5. ВЫВОДЫ

1. Показана принципиальная схема получения 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата взаимодействием аминоадаман­тана и 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.

2. Чистота синтезированного соединения доказана методом ТСХ. Структура доказана методами ИК-спектроскопии.


6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. // журн. органич. химии. 2000. т.36. №12. с. 1776-1779.

2. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.:Наука, 1989. 264 с.

3. Литвинов В.П. //Химия гетероциклических соединений. 2002. №1. с. 12-39

4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. 320 с.

5. РЖ Химия. 2000. 10. 19029.

6. Андронова В.Л. // Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с. 26-30.

7. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / Под ред. М.К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981.

8. РЖ Химия 2001. 10. 19067К.

9. РЖ Химия 2002. 15. 19061.

10. Патент 6255348 США // РЖ Химия 2002. 15. 19042П.

11. Ковалев И.Е., Щипулина Н.В. // Доклады Российской академии наук. 2001. т. 378. №6. с. 819-822.

12. Заявка 99102174/14 Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.

14. Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии. 1970. т. 39. вып. 10. с. 1721-1753.

15. IX Международная научная конференция по химии и технологии кар­касных соединений // Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.

16. РЖ Химия 1998. 22. Ж 195.

17. РЖ Химия 2000. 06. 190359.

18. Заявка 98122430/ Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19047П.

19. Заявка 1201234 ЕАВ // РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.

20. Заявка 4229805 ФРГ // РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.

21. Заявка 19528388 Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.

22. РЖ Химия. 2002. 17. 19Ж95.

23. Патент 2064930 Россия // РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П

24. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С., Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.1. №2. с. 277-278.

25. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С., Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.2. №5. с. 627-631.

26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik, D.M. Oleinik, E.S. Shepelev, P.I. Sanin // Carb. Nucleosides, Nucleotides. 1975. т.2. №2. с. 413.

27. Недоаезова Т.П., Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н. // Биоорганическая химия. 1978. т.4. №8. с. 1058-1064.

28. Овчинников Ю.А. // Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.

29. A.V. Azhayer, A.M. Ozols, A.S. Bushnev, N.B. Dyatkina, S.V. Kochetkova, L.S. Victorova, M.K. Kunhanova, A.A. KrayevskyandB.P. Ejottikh // NucleicAcidsResearch. 1979. т.6. №2. с. 625-643.

Скачать архив с текстом документа