Воспалительные заболевания дыхательных путей и макролиды
СОДЕРЖАНИЕ: Воспалительные заболевания дыхательных путей и макролиды Утешев Д.Б., Челенкова И.Н., Арутюнова А.Б., Трофименко И.Ю., Бунятян Н.Д. В структуре заболеваний дыхательной системы не последнее место занимает воспалительный процесс, вызываемый вирусами и бактериями, а также их ассоциацией. Как отметил в своем недавнем интервью «Российской газете» главный терапевт Министерства здравоохранения России академик А.Г.Воспалительные заболевания дыхательных путей и макролиды
Утешев Д.Б., Челенкова И.Н., Арутюнова А.Б., Трофименко И.Ю., Бунятян Н.Д.
В структуре заболеваний дыхательной системы не последнее место занимает воспалительный процесс, вызываемый вирусами и бактериями, а также их ассоциацией. Как отметил в своем недавнем интервью «Российской газете» главный терапевт Министерства здравоохранения России академик А.Г. Чучалин, в мире происходят ежегодные изменения в спектре возбудителей бронхолегочной патологии, и на смену одним возбудителям приходят все новые и новые [1]. Это приводит к росту числа инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. В этой связи наиболее часто используемыми препаратами являются антибактериальные средства. При их назначении прежде всего необходимо учитывать как эффективность антибиотика, так и экономическую составляющую курса терапии.
В настоящее время многообразие форм выпуска современных лекарственных средств позволяет врачу и пациенту иметь возможность выбора наиболее удобных с практической точки зрения препаратов. Приказом Минздрава России от 20 декабря 2012 г. №1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» предусмотрены назначение и выписывание лекарственных препаратов по международному непатентованному наименованию (МНН). Данная норма вводится уже с 1 июля 2013 г., однако это не лишает врача права подбирать для пациента индивидуальную терапию на основе различий в эффективности и безопасности препаратов с одинаковым МНН.
Воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей имеют свои клинико–фармакологические особенности и включают в себя, прежде всего, ЛОР–патологию, внебольничные пневмонии (ВП) и ХОБЛ. В большинстве поликлиник и стационаров нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры) к современным антибиотикам, поэтому в основе лечения антибактериальными средствами находится эмпирический выбор. Применительно к антибактериальной терапии воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей широко востребованными как в розничном, так и госпитальном секторе фармацевтического рынка являются макролиды [2]. Следует упомянуть, что на проходившем в октябре 2012 г. в Москве XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания этой группе препаратов был посвящен отдельный симпозиум [3]. Простота применения, широкий спектр антибактериальной активности, бактерицидный характер действия, клиническая эффективность, относительно благоприятный профиль безопасности и фармакоэкономической составляющей лечебного процесса, доступность в аптечном секторе для конечного потребителя ставят препараты рассматриваемого класса в топ–10 российских продаж.
Одним из ярких представителей этой группы лекарственных средств является азитромицин (Азитрал). Врачу следует учитывать, что стоимость этого лекарственного средства на современном фармацевтическом рынке варьируется в большом диапазоне: от дорогих оригинальных препаратов до более доступных по цене дженериков, часть которых также отличается хорошим качеством. Поэтому практическому врачу крайне важно быть в курсе современных фармакоэкономических исследований. Появление таких сравнительных исследований клинической эффективности в сочетании с подсчетом затрат можно только приветствовать, так как, согласно новой официальной политике Минздрава, практикующие врачи должны не только иметь представление обо всех дженериках, но и быть в состоянии выбрать наилучший из них [4].
Инфекционно–воспалительные заболевания дыхательных путей характеризуются разнообразием клинических проявлений и многофакторным патогенезом. Тем не менее для всех этих заболеваний общим будет приблизительно одинаковый спектр возбудителей, включающий и так называемые «атипичные» микроорганизмы – основную мишень, которую поражают макролиды. Препараты этого ряда удовлетворяют критериям эффективности, безопасности, удобства применения и фармакоэкономическим параметрам, в результате чего в большинстве стран Европы они продолжают занимать одно из лидирующих мест по объему потребления среди антибиотиков. Считается, что наряду с антибактериальным действием для макролидов характерно наличие выраженного противовоспалительного действия, связанного с их иммуномодулирующей активностью при следующих заболеваниях [5] (табл.1).
В настоящее время идет оживленная дискуссия относительно особенностей применения макролидов при ряде заболеваний, например при ХОБЛ [6]. Так, в Нидерландах в 2012 г. было запланировано крупное клиническое исследование эффективности азитромицина при этой патологии, получившее название COLUMBUS. Как полагают авторы этого проекта, в его ходе будет получена достоверная информация о том, могут ли макролиды существенно уменьшать количество обострений ХОБЛ при длительном применении, то есть оказывать противовоспалительное действие. В этой связи можно констатировать, что азитромицин переживает «свой расцвет» и будет и в дальнейшем интенсивно изучаться с использованием самых современных и объективных методик.
Для препаратов азитромицина характерно наличие на рынке разнообразных лекарственных форм, в том числе в виде капсул по 250 и 500 мг. Это связано с широким антибактериальным спектром и низким уровнем резистентности к нему возбудителей (например, в России, в отличие от стран Западной Европы, Юго–Восточной Азии и США, сохраняется благоприятная ситуация с чувствительностью пневмококков к макролидам, и они являются на сегодняшний день практически единственной группой антибиотиков, в отношении которой высокочувствительны внутриклеточные инфекционные агенты). Благодаря этому, а также особенностям фармакокинетики (высокая легочная депозиция) и хорошей переносимости азитромицин (Азитрал) является препаратом выбора для терапии «атипичной» (микоплазменной, легионеллезной, хламидийной) инфекции.
В настоящее время для ее диагностики большое значение имеют иммунологические методы, направленные на выявление антигенов и/или антител в биологических жидкостях (мокрота, мазки, бактериальные смывы, кровь). Самый распространенный метод – это метод иммунофлюоресценции (ИФА), основанный на обнаружении специфических IgM–, IgA– и IgG–антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем G и в последнюю очередь – А. По мере снижения уровня иммунного ответа снижается титр антител каждого из классов. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и A и практически полным отсутствием антител класса М. В результате адекватной терапии наблюдается 2–3–кратное снижение антител классов М или G и A. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это является свидетельством хронизации процесса. Критерием активной хламидийной, микоплазменной или легионеллезной инфекции является как минимум 4–кратное увеличение титров IgG или IgA в парных сыворотках крови, взятых с 24–недельным интервалом в остром периоде, а затем в периоде реконвалесценции, или однократно определяемый высокий титр антител. Значение ИФА для легионелл носит ретроспективный характер, так как повышенные титры антител определяются не ранее чем через 14–21 сут. В последнее время разработан метод ПЦР для этих инфекций, позволяющий быстро осуществить диагностику, однако применение этого метода ограничено по причине его сложности и высокой цены. Его клиническое значение продолжает изучаться [7].
Достаточно часто используются макролиды в комбинации с другими антибактериальными препаратами у пациентов со среднетяжелой и тяжелой пневмонией в условиях стационара. Наиболее распространенными схемами в терапии инфекций дыхательных путей являются следующие: макролиды + цефалоспорины II–III поколений, макролиды + аминогликозиды, макролиды + фторхинолоны. Многочисленные исследования включения макролидов в антибактериальные схемы продемонстрировали не только их хорошую клиническую эффективность, но и сокращение сроков госпитализации [8].
Несмотря на широкое внедрение в нашей стране стандартов терапии ВП, на амбулаторном этапе сохраняется достаточно высокий процент госпитализаций больных – 50% заболевших в домашних условиях пациентов поступают на стационарное лечение. Это превышает общемировые показатели практически в 2 раза, что может быть обусловлено следующими факторами:
доступностью и наличием в аптечной сети большого количества безрецептурных препаратов, которые больными могут восприниматься как альтернатива антибиотикам;
сложившимися стереотипами среди участковых терапевтов относительно лечения пневмоний и адекватности современным рекомендациям.
В большинстве случаев при инфекционно–воспалительных заболеваниях дыхательных путей лечение подбирается эмпирически на основании факторов риска, имеющихся у больного, и клинико–эпидемиологического предположения: какие возбудители с наибольшей вероятностью вызвали данное заболевание. В этой связи следует учитывать негативизм практических врачей в отношении не только макролидов, но и любого антибиотика, когда речь идет о воспалении верхних дыхательных путей, так как в этом случае нередко наблюдаются случаи самоизлечения.
Также очень частой ошибкой является назначение препаратов, считающихся «традиционными» для большинства участковых врачей, таких как пенициллин, амоксициллин, цефазолин, гентамицин и линкомицин. Распространенную в некоторых регионах Российской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицин и др.) при лечении ВП следует признать ошибочной, так как они неактивны в отношении пневмококка и атипичных возбудителей [9].
Следует констатировать, что частота ошибок в диагностике ВП достигает в настоящее время 20% – то есть в каждом 5–м случае ведения пациента с пневмонией врачом допускается 1 ошибка или более, и правильный диагноз в первые 3 дня болезни ставится лишь трети больных (табл. 2). Одной из серьезных ошибок в тактике ведения пациентов с респираторными инфекциями и, в первую очередь, ВП является необоснованная или несвоевременная госпитализация. Кроме того, наиболее значимые ошибки – нерациональный выбор стартового препарата, его дозы и пути введения, в том числе необоснованное применение парентеральных антибиотиков, а также длительность курса антибиотикотерапии, несвоевременная оценка эффективности лечения, неадекватный выбор альтернативной терапии при неэффективности стартового антибиотика и полипрагмазия. Основной критерий отмены антибиотика – регресс клинических симптомов (в первую очередь прекращение лихорадки), в то время как сохранение отдельных лабораторных или рентгенологических изменений не является основанием для продолжения антимикробной терапии.
Как уже указывалось, важным аспектом в лечении респираторных инфекций является полипрагмазия (табл. 2). В первую очередь это касается необоснованного применения с профилактической целью антигистаминных препаратов и нистатина, существенно увеличивающих частоту побочных реакций и стоимость лечения.
Начиная с 1990–х гг. азитромицин занимает одно из лидирующих мест среди антибиотиков по использованию при различных инфекционных заболеваниях, в том числе и инфекционно–воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Примерные схемы лечения этой группы заболеваний приведены в инструкции по применению азитромицина (Azithromycin Label) Американского управления по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) [10] (табл. 3).
В отношении ВП в инструкции отдельно обговариваются те случаи, когда азитромицин не должен применяться:
возможная неэффективность пероральных форм препарата в случае тяжелого течения ВП;
сопутствующий муковисцидоз;
пневмонии, вызванные госпитальной микрофлорой;
пациенты с бактериемией;
пожилые пациенты и пациенты с ментальными расстройствами;
пациенты с иммунодефицитами и функциональной аспленией.
Очевидным достоинством азитромицина (Азитрал) является незначительное число побочных эффектов, что выгодно отличает его от представителей других групп антибиотиков. Среди возможных побочных эффектов от приема антибиотика стоит упомянуть о явлениях со стороны ЖКТ, таких как метеоризм, тошнота и диарея. Также отмечены случаи головокружения, сонливости, повышенной утомляемости и фотосенсибилизации. Иногда могут меняться показатели крови, включая повышение уровня АсАТ, АлАТ, билирубина и креатинина. По окончании приема все побочные эффекты исчезают.
В отношении противопоказаний к применению азитромицина следует отметить, что препарат не используют для терапии пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, индивидуальной чувствительностью, а в педиатрии – для детей до 6–месячного возраста. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функций почек (из–за роста системной экспозиции к действующему веществу – азитромицину), а также кормящим матерям (проникает в грудное молоко) и беременным женщинам, хотя негативное влияние на плод все еще не доказано. В настоящее время планируется проведение крупного мультицентрового исследования эффективности азитромицина в 6 крупных центрах Австралии и Новой Зеландии, в которое войдут 170 детей с бронхоэктатической болезнью (BEST–2) [11].
Результаты крупномасштабного исследования, спонсированного Национальным институтом сердца, легких и крови и проведенного на территории нескольких медицинских учреждений штата Теннесси (США) с 1992 по 2006 г., выявили связь увеличения риска развития сердечно–сосудистых заболеваний с приемом азитромицина. Анализ полученных результатов показал, что на фоне приема курса антибиотика риск развития острого инфаркта миокарда и ОНМК, а также вероятность наступления смерти от сердечно–сосудистой патологии в целом увеличивается в 2, 5 раза. После элиминации антибиотика из организма происходит восстановление рисков до уровня амоксициллина [12].
Следует упомянуть, что пристальное внимание к этому антибиотику в отношении возможных побочных действий приковано с тех пор, как в 2011 г. появилось сообщение о гибели младенца от внезапной остановки сердца. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США выявило у него редкий, но страшный побочный эффект, связанный с изменением проводимости сердечной мышцы. Подобные сообщения привели к тому, что в досье на препарат были внесены изменения и отдельно указаны риски возникновения синдрома внезапной сердечной смерти [13]:
удлиненный интервал QT;
снижение содержания калия и магния;
брадикардия;
сопутствующие нарушения ритма, в том числе torsades de pointes.
Однако, к счастью, частота этих тяжелых побочных эффектов не столь существенна, чтобы ограничить широкое использование препарата. Например, только в США врачи ежегодно выписывают на этот антибиотик 40 млн рецептов.
Таким образом, использование азитромицина (Азитрал) является обоснованным и рациональным в лечении воспалительных заболеваний органов дыхания – это и препарат выбора, и прекрасная альтернатива при наличии аллергической реакции на пенициллины и цефалоспорины. Действие препарата обусловлено не только его антибактериальным эффектом, но и выраженной иммуномодулирующей активностью. В настоящее время продолжается широкое изучение свойств данного препарата при целом ряде заболеваний органов дыхания.
Список литературы
1. http://www.rg.ru/2013/01/25/terapevt.html.
2. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. с соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. № 12 (3). С. 186–225.
3. http://www.pulmonology.ru/congress/22_national/iform22.php.
4. Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты): Автореф. .... канд. мед. наук. Волгоград, 2004.
5. Uzun S., Djamin R.S., Kluytmans Jan A.J.W. et al. Influence of macrolide maintenance therapy and bacterial colonisation on exacerbation frequency and progression of COPD (COLUMBUS): Study protocol for a randomised controlled trial // Trials. 2012 Jun 9. Vol. 13. Р. 82. doi: 10.1186/1745–6215–13–82.
6. Steel H.C., Theron A.J., Cockeran R., Anderson R., Feldman C. Pathogen– and Host–Directed Anti–Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics // Mediators Inflamm. 2012. Published online. 2012 June 21. doi: 10.1155/2012/584262
7. Бердникова Н.Г. Актуальные вопросы применения азитромицина (Азитрал) в терапии внебольничных пневмоний у взрослых // РМЖ. 2006. Т. 14. № 22. С. 1–4.
8. Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В., . Кудинова С.Н, . Мальцева Н.А., Дымова А.В. Почему макролиды сохраняют свои позиции при инфекции нижних дыхательных путей? // РМЖ. 2012. Т. 17. С. 1–6.
9. Утешев Д.Б., Челенкова И.Н., Арутюнова А.Б. Фармакоэпидемиологические особенности антибактериальной терапии «атипичных» внебольничных пневмоний // РМЖ. 2011. № 21. C. 1–5.
10. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/050710s039, 050711s036, 050784 s023lbl.pdf.
11. http://www.anzctr.org.au/trial_view.aspx?id=347879.
12. Wayne A.R. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death // N Engl J Med. 2012. Vol. 366. P. 1881–1890.
13. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm343678.htm.