Хроническая ревматическая боль. Особенности развития и принципы лечения
СОДЕРЖАНИЕ: Скелетно–мышечные заболевания, сопровождающиеся хроническими болями, широко распространены среди населения, и частота их в настоящее время возрастает, особенно в развитых странах [1]. Наиболее часто встречается патология нижних конечностей и позвоночника.Хроническая ревматическая боль. Особенности развития и принципы лечения
Олюнин Ю.А.
Скелетно–мышечные заболевания, сопровождающиеся хроническими болями, широко распространены среди населения, и частота их в настоящее время возрастает, особенно в развитых странах [1]. Наиболее часто встречается патология нижних конечностей и позвоночника. Доля лиц с такого рода нарушениями особенно велика среди людей пожилого возраста, ведущих малоподвижный образ жизни, имеющих избыточный вес и страдающих различными хроническими заболеваниями. Почти половина людей старше 65 лет имеет какие–либо заболевания опорно–двигательного аппарата. Ожидается, что в последующие два десятилетия доля лиц со скелетно–мышечной патологией может достигнуть трети от общей популяции [2].
Поэтому проблема боли, связанной с ревматическими заболеваниями (РЗ), очень актуальна для общества и является предметом серьезного изучения. По мере накопления научной информации происходит постоянное обновление взглядов на природу болевых ощущений и методы их коррекции. Ревматическая боль ранее рассматривалась как ноцицептивная, поскольку она тесно связана с воспалением и структурным повреждением тканей. В противоположность ей боли, индуцированные изменениями нервных образований, классифицировались как нейропатические. На сегодняшний день провести такую четкую границу между ноцицептивной и нейропатической болью уже не представляется возможным, поскольку результаты научных исследований позволяют говорить об активном участии нейрогенных механизмов в формировании ревматической боли.
Боль является наиболее универсальным проявлением РЗ и основной проблемой для большинства пациентов, наблюдающихся у ревматолога. В то же время восприятие боли для каждого пациента представляет собой индивидуальный и во многом уникальный процесс, который складывается из многих компонентов. К числу ведущих факторов, определяющих восприятие боли, относятся патофизиологические параметры заболевания, психологический статус и генетические особенности пациента. В каждом конкретном случае механизмы формирования боли находятся в состоянии динамического развития и со временем могут претерпевать существенные изменения [3]. Эта динамика определяется как прогрессированием тканевых нарушений, обусловленных заболеванием, так и пластичностью центральной нервной системы (ЦНС), принимающей активное участие в поддержании стойких болевых ощущений [4].
Пусковым фактором развития хронической боли при РЗ обычно являются воспалительные изменения. Ткани суставов содержат большое количество сенсорных нейронов, опосредующих возникновение болевых импульсов [5]. Медиаторы воспаления, вырабатывающиеся в зоне поражения, индуцируют ответ соматосенсорного нейрона, который через задний рог спинного мозга посылает соответствующую информацию в головной мозг [6]. Нейрогенными химическими медиаторами боли являются субстанция Р, серотонин, фактор роста нервов, реактивный протеин гена кальцитонина [7]. Под влиянием этих соединений снижается порог восприятия механических, термических и химических стимулов ноцицепторами, что способствует формированию порочного круга патологических реакций, обусловливающих трансформацию острой боли в хроническую.
Хроническая боль, сопровождающая РЗ, представляет собой суммарный результат действия патологических стимулов, обусловленных повреждением тканей опорно–двигательного аппарата и активацией нейрогенных механизмов. Афферентные проводящие пути нервной системы находятся под влиянием нисходящих волокон антиноцицептивной системы, которые взаимодействуют с ними в синапсах задних рогов [8]. Поэтому возбудимость нейронов модулируется различными пресинаптическими и постсинаптическими молекулами, такими как опиоиды и блокаторы рецепторов. В норме антиноцицептивная система обеспечивает поддержание физиологического уровня восприятия действующих раздражителей. Такие механические воздействия, как сильное надавливание и активные движения не индуцируют болевой ответ в нервных элементах нормальных суставов. Продолжительное действие патогенных стимулов способствует сенситизации периферических и центральных нервных структур. Ткани пораженных суставов под влиянием медиаторов воспаления приобретают повышенную чувствительность к действию физиологических факторов. Действие этих механизмов способствует развитию хронической боли и во многом определяет ее резистентность к проводимой медикаментозной терапии.
Одной из основных причин, затрудняющих разработку методов обезболивающей терапии, является индивидуальная вариабельность восприятия боли, склонности к формированию хронической боли и ответа на анальгетики. Известно, что хронические боли развиваются далеко не у всех больных, перенесших острые болевые эпизоды (например, боли в спине). В лабораторных исследованиях были продемонстрированы значительные индивидуальные различия болевого порога, переносимости боли и психофизической оценки (по болевой шкале) стандартных болевых стимулов [9], а также механизмов возникновения боли, таких как активация коркового болевого матрикса, которая регистрировалась с помощью функциональной магнитно–резонансной томографии (фМРТ) [10]. Были зафиксированы отчетливые корреляции между результатом оценки боли по шкале и данными исследования корковой активации с помощью фМРТ. При этом чувствительность к действию лабораторных болевых стимулов является предиктором выраженности клинических болевых ощущений и ответа на лечение [11].
В экспериментальных и клинических исследованиях была зафиксирована отчетливая индивидуальная вариабельность ответа на опиоиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [12, 13]. Пока не известно, связана ли вариабельность ответа на медикаменты с вариабельностью боли, на которую воздействуют эти лекарства. Фенотипическая вариабельность восприятия боли может быть обусловлена особенностями генотипа и параметров окружающей среды. Она также может быть результатом комплексного взаимодействия этих двух факторов. В эпидемиологических исследованиях была зафиксирована семейная агрегация как редких, так и распространенных болевых синдромов. Она может быть связана с наследованием генетических факторов, определяющих либо чувствительность к боли, либо семейную модель болевого поведения [14]. Не исключено также, что больные с семейным анамнезом хронической боли могут наследовать факторы, индуцирующие дисфункцию эндогенной опиоидной анальгезии.
Существуют также определенные различия чувствительности к боли и анальгетикам между этническими группами [15]. Такие различия могут быть связаны с генетическими и культурными особенностями разных популяций. К сожалению, в клинических исследованиях зачастую бывает сложно определить, что конкретно наследуется в данной популяции: развитие патологии, индуцирующей боль, или особенности восприятия боли, связанной с данной патологией. Безусловно, эти параметры могут кодироваться разными генами. Уточнение роли генетических факторов, участвующих в формировании хронической боли, является важным условием для разработки персонифицированной фармакотерапии хронической боли [16].
Особенности болевых ощущений в каждом конкретном случае во многом определяются социальными факторами. Признаки низкого социально–экономического статуса ассоциируются с повышением частоты скелетно–мышечных болей и, прежде всего, болей в нижней части спины [17]. Среди людей, имевших хотя бы один эпизод боли, низкий социально–экономический статус ассоциировался с повышенным риском ее трансформации в хроническую форму, с более выраженной функциональной недостаточностью и снижением вероятности возвращения к работе [18]. Этот эффект не был связан с определенным родом деятельности, условиями работы, а также индивидуальным образом жизни [19]. При обследовании более 12 тыс. человек в рамках британского когортного исследования частота боли в области плеча, предплечья, нижней части спины, коленных суставов, а также хронических распространенных болей у лиц с низким социально–экономическим статусом в целом была повышена. У людей, принадлежавших к самому низкому социальному классу, частота хронической распространенной боли была в 3 раза выше, чем у людей самого высокого социального класса [20].
Наличие хронической боли является причиной возникновения других изменений, таких как нарушение сна, утомляемость, депрессия. Эта симптоматика, в свою очередь, усугубляет состояние больного, существенно снижает качество жизни и отрицательно влияет на результаты лечения. Наличие различных механизмов, поддерживающих хроническую боль, обусловливает назначение комплексной терапии, воздействующей на разные звенья патогенеза. План лечения должен разрабатываться индивидуально, с учетом особенностей, присущих данному пациенту. При выборе терапии необходимо принимать во внимание характер боли, психосоциальные параметры и риск возникновения неблагоприятных реакций, связанных с медикаментами.
Ключевое значение, безусловно, имеют корректная нозологическая диагностика и оценка характера имеющихся у больного изменений опорно–двигательного аппарата. Все РЗ можно условно подразделить на 3 основные группы: хронические воспалительные заболевания, дегенеративные процессы и поражение околосуставных мягких тканей. Эти болезни могут иметь похожие проявления, и на первом этапе диагностики необходимо определить принадлежность заболевания к одной из этих групп. В то же время у одного и того же больного могут присутствовать нарушения, относящиеся к разным группам. Так, у пациента с хроническим артритом даже после эффективного подавления воспаления могут сохраняться боли, обусловленные поражением околосуставных мягких тканей, а боли при остеоартрозе во многом связаны с развитием вторичного синовита.
Обезболивающая терапия занимает центральное место в лечении пациентов с дегенеративными заболеваниями опорно–двигательного аппарата и патологией околосуставных мягких тканей. При хронических воспалительных заболеваниях ведущую роль играют патогенетические средства, способные эффективно сдерживать прогрессирование патологического процесса. Однако зачастую они не позволяют в должной мере контролировать боль, поэтому медикаменты, направленные на устранение болевых ощущений, широко применяются в комплексном лечении подавляющего большинства РЗ.
Для определения тактики лечения врачу необходимо оценить тяжесть имеющейся боли и характер ее влияния на повседневную жизнь больного, а также активно выявить те факторы, которые могут быть связаны с хронической болью [21]. Ее интенсивность может существенно меняться в зависимости от физической активности, времени суток, погодных условий. В одних случаях боль возникает лишь при определенных движениях или в начале движения после отдыха, в других она усиливается по ночам и нарушает сон больного. Так, для больных с остеоартрозом характерны усиление боли после физической нагрузки и уменьшение – после отдыха. Боль, связанная с хроническим артритом, обычно усиливается ночью или по утрам и уменьшается после разминки. У многих пациентов с различными заболеваниями суставов боли усиливаются под влиянием холода и сырости. Обычно ревматические боли бывают умеренно выраженными и стойкими. Нередко при РЗ отмечаются самопроизвольные колебания интенсивности боли, которые сопровождаются соответствующими изменениями сна, настроения и качества жизни [22].
При определении тактики лечения следует принимать во внимание наличие индуцированного хронической болью нарушения сна, депрессивных расстройств, утомляемости. У больных с РЗ встречаются различные нарушения сна, и причины таких отклонений также могут быть различны [23]. Они могут быть связаны с недостаточной эффективностью проводимой обезболивающей терапии, сопутствующей депрессией, а также несоблюдением гигиенических рекомендаций по режиму дня. Поэтому само по себе нарушение сна не является показанием для немедленного назначения снотворных препаратов. Для решения вопроса о способе коррекции таких изменений необходимо прежде всего уточнить их причину.
Депрессия является частым спутником хронических болей [24]. Она может быть связана с усугублением имевшихся у больного ранее депрессивных расстройств или возникает впервые на фоне хронической боли при недостаточной эффективности лечения. Депрессия нередко сопровождается чувством тревоги, которое также может способствовать существенному усилению болевых ощущений.
Утомляемость в большей или меньшей степени присутствует почти у всех пациентов с хронической болью [25]. Выделяют центральную и физическую формы утомляемости, хотя на практике их не всегда удается четко разграничить. Центральная характеризуется когнитивными нарушениями и ухудшением памяти. Физическая проявляется чувством усталости и сонливостью. Утомляемость может быть следствием недостаточно контролируемой активности системного заболевания, побочного действия медикаментов или одним из проявлений депрессии.
Лечение хронической боли у пациентов с РЗ не должно ограничиваться назначением обезболивающего препарата. Сочетанное действие различных механизмов, обеспечивающих сохранение болевых ощущений, обусловливает их значительную резистентность к фармакотерапии и необходимость использования комплексного подхода при выборе лечения. Его результат во многом зависит от точного исполнения рекомендаций врача. Между тем больные с хроническими болями, обусловленными РЗ, зачастую отличаются низкой исполнительностью [26]. Необходимыми условиями для получения желаемого эффекта являются взаимопонимание и сотрудничество больного и врача. Поэтому уже на первом этапе ведения пациента следует уделить особое внимание его обучению. Больному следует разъяснить характер его заболевания и привлечь к активному участию в процессе лечения.
Адекватная физическая активность оказывает благоприятное влияние на общее состояние здоровья практически у всех пациентов с патологией опорно–двигательного аппарата. Лечебная физкультура позитивно влияет как на физическое состояние, так и на психологический статус [27]. Этот эффект может быть связан с активацией центральных механизмов, способствующих повышению порога болевых ощущений. Кроме того, активное участие больного в процессе лечения повышает его исполнительность и приверженность к проводимой медикаментозной терапии.
В фармакотерапии хронической боли центральное место традиционно занимают ацетаминофен (АЦА) и НПВП. АЦА получил широкое распространение благодаря хорошей переносимости. Его назначение в дозах, не превышающих 2 г/сут., считается сравнительно безопасным. Однако широкое применение АЦА в составе комбинированных средств может стать причиной непреднамеренного превышения предельно допустимой дозы, что связано с высоким риском токсического воздействия препарата, в первую очередь на печень [28]. Анальгетический эффект АЦА связывают с его влиянием на циклооксигеназу (ЦОГ) –1 и –2 головного мозга, а также на эндоканнабиоидную систему. Один из метаболитов АЦА в сочетании с арахидоновой кислотой блокирует обратный захват эндогенных каннабиоидов в головном и спинном мозге [29]. Этот механизм может иметь основное значение для жаропонижающей и анальгетической активности препарата.
НПВП играют ведущую роль в лечении хронической боли и относятся к числу наиболее широко применяемых препаратов, несмотря на то, что их длительное использование связано с риском неблагоприятных реакций (НР) [30]. Частота употребления НПВП увеличивается с возрастом, и от 10 до 40% людей старше 65 лет ежедневно получают эти лекарства [31]. Препараты данной группы существенно различаются по своему химическому составу и фармакокинетическим свойствам, но все они обладают обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. В целом НПВП характеризуются высокой биодоступностью после приема внутрь. Они хорошо абсорбируются из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), но скорость этой абсорбции у разных препаратов варьирует [32]. Существенно различается и скорость их выведения из организма. По этому признаку все НПВП можно подразделить на средства с коротким (6 ч) и длительным периодом полувыведения. Те препараты, которые быстрее выводятся из организма, больные принимают обычно каждые 6–8 ч, а препараты с медленным выведением – 1 или 2 р./сут.
Первым НПВП был экстракт коры ивы, который применялся в качестве обезболивающего средства еще тысячи лет назад. Однако механизм действия НПВП был установлен только в 1971 г., когда было показано, что они подавляют биосинтез простагландинов, блокируя взаимодействие арахидоновой кислоты с активным участком фермента ЦОГ. Позднее были обнаружены две изоформы этого фермента – ЦОГ–1 и ЦОГ–2, и разработаны препараты, избирательно блокирующие активность ЦОГ–2. Их применение позволяет получить обезболивающий и противовоспалительный эффекты с меньшим риском НР со стороны ЖКТ [33]. Альтернативным способом улучшения переносимости лечения у больных с повышенным риском желудочно–кишечных нарушений является назначение неселективных НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы (такими как пантопразол (Контролок)). Эта комбинация может обеспечить примерно такое же снижение риска серьезных осложнений, как и применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов [34].
После внедрения в клиническую практику селективных ЦОГ–2 ингибиторов, оказывающих менее выраженное побочное действие на ЖКТ, употребление НПВП существенно возросло. По данным канадского исследования, количество назначений НПВП больным старше 65 лет после появления в продаже целекоксиба и рофекоксиба увеличилось на 68% за счет селективных ингибиторов ЦОГ–2. Употребление неселективных НПВП оставалось относительно стабильным [35].
После появления сообщений о кардиоваскулярной токсичности НПВП, за которыми последовало прекращение производства рофекоксиба и вальдекоксиба, количество назначений НПВП существенно снизилось за счет сокращения потребления селективных ЦОГ–2 ингибиторов. По данным регистра США, между 2003 и 2005 г. использование селективных ЦОГ–2 ингибиторов при ревматоидном артрите и псориатическом артрите уменьшилось с 55, 1 до 29, 2%. В то же время применение неселективных НПВП возросло с 50, 2 до 73, 9% [36]. В Германии в 2004–2005 гг. ежедневное потребление ЦОГ–2 селективных препаратов уменьшилось на 37, 1 млн доз, а применение неселективных НПВП увеличилось на 19 млн доз [37].
Помимо влияния на ЦОГ, НПВП могут воздействовать и на другие факторы, способствующие развитию воспалительного процесса и формированию стойких болевых ощущений. Так, препарат лорноксикам (Ксефокам), эффективно подавляющий активность изоферментов ЦОГ, одновременно уменьшает образование таких провоспалительных соединений, как интерлейкин (ИЛ) 6, оксид азота, фактор некроза опухоли , ИЛ–1, ИЛ–8 [38]. Кроме того, он повышает активность антиноцицептивной системы, стимулируя выработку эндогенного динорфина и эндорфина [39]. Лорноксикам хорошо всасывается и довольно быстро выводится из организма. Его период полувыведения из плазмы составляет 3–5 ч [40]. При этом он в значительном количестве накапливается в тканях суставов, обеспечивая подавление локального воспалительного процесса. Комплексное воздействие Ксефокама на механизмы формирования боли позволяет получить мощный терапевтический эффект при хорошей переносимости лечения.
Kidd B. и соавт., которые оценивали результаты применения Ксефокама в дозе 12 и 16 мг/сут. у больных с остеоартрозом, наблюдали уменьшение боли в 80–89% случаев при хорошей переносимости лечения [41]. В многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом испытании, в которое были включены 184 больных с остеоартрозом, Ксефокам в дозе 12 мг/сут. достоверно превосходил плацебо по влиянию на боль и функциональный статус пациентов [42].
Балабанова Р.М. и соавт. оценивали эффективность и переносимость лорноксикама у 25 больных ревматоидным артритом [43]. Пациенты получали препарат по 12 мг/сут. в течение 12 нед. На фоне лечения отмечалось достоверное уменьшение выраженности артралгий и объективных признаков артрита. Под влиянием проводимой терапии число болезненных суставов уменьшилось в среднем с 12, 0±5, 0 до 8, 6±2, 2, а число воспаленных – с 7, 8±3, 5 до 4, 2±2, 2. За время наблюдения значительно улучшился функциональный статус больных. По данным ультразвукового исследования отмечалось уменьшение экссудативных изменений суставов и явлений теносиновита. При использовании лорноксикама для лечения 25 больных с остеоартрозом, наблюдавшихся в ФГБУ «НИИ ревматологии РАМН», выраженный обезболивающий эффект был получен в 24 случаях, явления вторичного синовита купированы у 15 больных [44]. У 23 пациентов препарат обеспечил значительное улучшение функционального статуса. Эти данные показывают, что Ксефокам может быть с успехом использован в лечении хронической боли как при воспалительных, так и при дегенеративных заболеваниях опорно–двигательного аппарата.
Мощным анальгетическим средством являются опиоиды. Они связываются с опиоидными рецепторами ЦНС, воздействуя тем самым на механизмы, опосредующие возникновение, проведение и модуляцию болевых импульсов и восприятие боли [45]. Они могут эффективно подавлять как ноцицептивную, так и нейропатическую боль. Целесообразность применения опиоидов при незлокачественных заболеваниях расценивается неоднозначно, поскольку их использование может приводить к формированию зависимости у предрасположенных пациентов. Результаты применения опиоидов при незлокачественных заболеваниях были обобщены в метаанализе [46]. У 80% больных, включенных в это исследование, были ревматоидный артрит, остеоартроз или боли в спине. У 12% отмечались нейропатические боли, связанные с постгерпетической невралгией, диабетической нейропатией, или фантомные боли. Как при ноцицептивной, так и при нейропатической боли опиоиды были более эффективны, чем плацебо. За рубежом сильные опиоиды довольно активно применяются в лечении болей, связанных с незлокачественными заболеваниями [47]. В России для лечения ревматических болей используются только слабые опиоиды (кодеин, трамадол).
Антидепрессанты воздействуют на нейропатический компонент хронической боли. Их анальгетическое действие не зависит от их антидепрессивных свойств и обусловлено влиянием на целый ряд механизмов ЦНС и периферической нервной системы. Они тормозят проведение болевых импульсов, опосредованное серотонином и норадреналином, за счет подавления обратного захвата, действуют на опиоидные, серотониновые, адренергические рецепторы, активацию ионных каналов и провоспалительные цитокины [48]. Антиконвульсанты прегабалин и габапентин также действуют на нейропатический компонент хронической боли. Их обезболивающий эффект обусловлен торможением передачи нервных импульсов в центральных терминалах первичных афферентных нейронов [49].
Список литературы
1. Helmick C.G., Felson D.T., Lawrence R.C., Gabriel S., Hirsch R., Kwoh C.K., Liang M.H., Kremers H.M., Mayes M.D., Merkel P.A., Pillemer S.R., Reveille J.D., Stone J.H.; National Arthritis Data Workgroup. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part I. // Arthritis Rheum. 2008 Jan. Vol. 58 (1). Р. 15–25.
2. Hootman J.M., Helmick C.G. Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations // Arthritis Rheum. 2006 Jan. Vol. 54 (1). Р. 226–229.
3. Millan M.J. The induction of pain: an integrative review // Prog Neurobiol. 1999 Jan. Vol. 57 (1). Р. 1–164.
4. Bolay H., Moskowitz M.A. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes // Neurology. 2002, Sep 10. Vol. 59 (5 Suppl 2). Р. 2–7.
5. Kidd B.L. Osteoarthritis and joint pain // Pain. 2006 Jul. Vol. 123 (1–2). Р. 6–9.
6. Kidd B.L, Urban L.A. Mechanisms of inflammatory pain // Br J Anaesth. 2001 Jul. Vol. 87 (1). Р. 3–11.
7. McDougall J.J. Arthritis and pain. Neurogenic origin of joint pain // Arthritis Res Ther. 2006. Vol. 8 (6). Р. 220.
8. Gebhart G.F. Descending modulation of pain // Neurosci Biobehav Rev. 2004 Jan. Vol. 27 (8). Р. 729–737.
9. Kim H., Neubert J.K, San Miguel A., Xu K., Krishnaraju R.K. et al. Genetic influence on variability in human acute experimental pain sensitivity associated with gender, ethnicity and psychological temperament // Pain. 2004. Vol. 109. Р. 488–496.
10. Coghill R.C., McHaffie J.G., Yen Y–F. Neural correlates of interindividual differences in the subjective experience of pain // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. Vol. 100. Р. 8538–8542.
11. Edwards R.R. Individual differences in endogenous pain modulation as a risk factor for chronic pain // Neurology. 2005. Vol. 65. Р. 437–443.
12. Aubrun F., Langeron O., Quesnel C., Coriat P., Riou B. Relationships between measurement of pain using visual analog score and morphine requirements during postoperative intravenous morphine titration // Anesthesiology. 2003. Vol. 98. Р. 1415–1421.
13. Walker J.S., Sheather–Reid R.B., Carmody J.J., Vial J.H., Day R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40. Р. 1944–1954.
14. Turk D.C., Flor H., Rudy T.E. Pain and families. I Etiology, maintenance and psychosocial impact // Pain. 1987. Vol. 30. Р. 3–27.
15. Campbell C.M., France C.R., Robinson M.E., Logan H.L., Geffken G.R., Fillingim R.B. Ethnic differences in the nociceptive flexion reflex (NFR) // Pain. 2008. Vol. 134. Р. 91–96.
16. Roses A.D. Pharmacogenetics and the practice of medicine // Nature. 2000. Vol. 405. Р. 857–865.
17. Dionne C.E., Von Korff M., Koepsell T.D., Deyo R.A, . Barlow W.E., Checkoway H. Formal education and back pain: a review // J Epidemiol Community Health. 2001 Jul. Vol. 55 (7). Р. 455–468.
18. Atherton K., Fuller E., Shepherd P., Strachan D.P., Power C. Loss and representativeness in a biomedical survey at age 45 years: 1958 British birth cohort // J Epidemiol Community Health. 2008 Mar. Vol. 62 (3). Р. 216–223.
19. Hagen K.B., Tambs K., Bjerkedal T. What mediates the inverse association between education and occupational disability from back pain?–A prospective cohort study from the Nord–Trndelag health study in Norway // Soc Sci Med. 2006 Sep. Vol. 63 (5). Р. 1267–1275.
20. Macfarlane G.J., Norrie G., Atherton K., Power C., Jones G.T. The influence of socioeconomic status on the reporting of regional and widespread musculoskeletal pain: results from the 1958 British Birth Cohort Study // Ann Rheum Dis. 2009 Oct. Vol. 68 (10). Р. 1591–1595.
21. Winfield J.B. Pain and arthritis // N C Med J. 2007 Nov–Dec. Vol. 68 (6). Р. 444–446.
22. Hutchings A., Calloway M., Choy E., Hooper M., Hunter D.J., Jordan J.M., Zhang Y., Baser O., Long S., Palmer L. The Longitudinal Examination of Arthritis Pain (LEAP) study: relationships between weekly fluctuations in patientrated joint pain and other health outcomes // J Rheumatol. 2007 Nov. Vol. 34 (11). Р. 2291–2300.
23. Cole J.C., Dubois D., Kosinski M. Use of patientreported sleep measures in clinical trials of pain treatment: a literature review and synthesis of current sleep measures and a conceptual model of sleep disturbance in pain // Clin Ther. 2007. Vol. 29. Suppl. Р. 2580–2588.
24. Smith B.W., Zautra A.J. The effects of anxiety and depression on weekly pain in women with arthritis // Pain. 2008. Aug 31. Vol. 138 (2). Р. 354–361.
25. Uutela T., Kautiainen H., Hakala M. Nottingham health profile questionnaire incorporates important aspects of the patient perspective into outcome assessment in rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2008 Jan–Feb. Vol. 26 (1). Р. 39–44.
26. Harrold L.R., Andrade S.E. Medication adherence of patients with selected rheumatic conditions: a systematic review of the literature // Semin Arthritis Rheum. 2009 Apr. Vol. 38 (5). Р. 396–402.
27. Keysor J.J., Brembs A. Exercise: necessary but not sufficient for improving function and preventing disability? // Curr Opin Rheumatol. 2011 Mar. Vol. 23 (2). Р. 211–218.
28. Guggenheimer J., Moore P.A. The therapeutic applications of and risks associated with acetaminophen use: a review and update // J Am Dent Assoc. 2011 Jan. Vol. 142 (1). Р. 38–44.
29. Bertolini A., Ferrari A., Ottani A., Guerzoni S., Tacchi R., Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug // CNS Drug Rev. 2006 Fall–Winter. Vol. 12 (3–4). Р. 250275.
30. Алексеева Л.И., Каратеев А.Е., Попкова Т.В., Новикова Д.С., Шарапова Е.П., Маркелова Е.П., Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность длительного применения нимесулида у больных остеоартрозом: результаты 12–месячного открытого контролируемого исследования ДИНАМО (Длительное Использование Нимесулида при Артрозе Многофакторная Оценка) // Научно–практическая ревматология. 2009. № 4. С. 64–72.
31. Lanas A., Ferrandez A. Inappropriate prevention of NSAID–induced gastrointestinal events among long–term users in the elderly // Drugs Aging. 2007. Vol. 24 (2). Р. 121–131.
32. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник М.Л., Кукушкин М.Л., Дроздов В.Н., Исаков В.А., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.167 с.
33. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП // Научно–практическая ревматология .2012. № 3. С. 101–116.
34. Ray W.A., Chung C.P., Stein C.M., Smalley W.E., Hall K., Arbogast P.G., Griffin M.R. Risk of pep-tic ulcer hospitalizations in users of NSAIDs with gastroprotective cotherapy versus coxibs // Gastroenterology. 2007 Sep. Vol. 133 (3). Р. 790–798.
35. Mamdani M., Rochon P., Laupacis A., Anderson G. Initial patterns of use of COX–2 inhibitors by elderly patients in Ontario: findings and implications // CMAJ. 2002 Nov 12. Vol. 167 (10). Р. 1125–1126.
36. Greenberg J.D., Fisher M.C., Kremer J., Chang H., Rosenstein E.D., Kishimoto M., Lee S.,
Yazici Y., Kavanaugh A., Abramson S.B. COR–RONA Investigators. The COX–2 inhibitor market with-drawals and prescribing patterns by rheumatologists in patients with gastrointesti–nal and cardio-vascular risk // Clin Exp Rheumatol. 2009 May–Jun. Vol. 27 (3). Р. 395–401.
37. Schssel K., Schulz M. Prescribing of COX–2 inhibitors in Germany after safety warnings and market withdrawals // Pharmazie. 2006 Oct. Vol. 61 (10). Р. 878–886.
38. Berg J., Fellier H., Christoph T., Grarup J., Stimmeder D. The analgesic NSAID lornoxicam in-hibits cyclooxygenase (COX)–1/–2, inducible ni–tric oxide synthase (iNOS), and the formation of in-terleukin (IL)–6 in vitro // Inflamm Res. 1999 Jul. Vol. 48 (7). Р. 369–379.
39. Bianchi M., Panerai A.E. Effects of lornoxicam, piroxicam, and meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in rat tail // Pharmacol Res. 2002
Feb. Vol. 45 (2). Р. 101–105.
40. Skjodt N.M., Davies N.M. Clinical pharmacokinetics of lornoxicam, a short half–life oxicam // Clin Pharmacokinet. 1998. Vol. 34. Р. 421–428.
41. Kidd B., Frenzel W. A multicenter, randomized, double blind study comparing lornoxicam with di-clofenac in osteoarthritis // J Rheumatol. 1996 Sep. Vol. 23 (9). Р. 1605–1611.
42. Berry H., Bird H.A., Black C., Blake D.R., Freeman A.M., Golding D.N., Hamilton E.B., Jayson M.I., Kidd B., Kohn H. et al. A double blind, mul–ticentre, placebo controlled trial of lornoxicam in patients with os–teoarthritis of the hip and knee // Ann Rheum Dis. 1992 Feb. Vol. 51 (2). Р. 238–242.
43. Балабанова Р.М., Асеева Э.М., Каратеев А.Е. и др. Опыт длительного применения лорноксикама (ксефокама) в комплексной терапии ревматоидного артрита // Клинич. фармакол. терапия. 2001. № 10. С. 78–81.
44. Балабанова Р.М. Лечение болевого синдрома в ревматологии новым НПВП – ксефокамом // Российская ревматология. 1998. № 5. С. 19–23.
45. Grabois M. Management of chronic low back pain // Am J Phys Med Rehabil. 2005 Mar. Vol. 84 (3 Suppl). Р. 29–41.
46. Furlan A.D., Sandoval J.A., Mailis–Gagnon A., Tunks E. Opioids for chronic noncancer pain: a meta–analysis of effectiveness and side ef–fects // CMAJ. 2006 May 23. Vol. 174 (11). Р. 1589–1594.
47. Каратеев А.Е. Международный опыт применения опиоидных анальгетиков в ревматологической практике // Современная ревматология. 2011. № 4. С. 10–24.
48. Verdu B., Decosterd I., Buclin T., Stiefel F., Berney A. Antidepressants for the treatment of chronic pain // Drugs. 2008. Vol. 68 (18). Р. 2611–2632.
49. Sills G.J. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin // Curr Opin Pharmacol. 2006 Feb. Vol. 6 (1). Р. 108–113.